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AG Komplement und B-Zelltoleranz

Leitung

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Prof. Dr. med. Siegfried Görg
Institut für Transfusionsmedizin
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Telefon Lübeck: 0451 500-16000

 



Projekte

Der Systemische Lupus erythematodes (SLE)

Der Systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die mit der Bildung von Immunkomplexen und deren Ablagerung in diversen Organen einhergeht und so zu Nephritis, Dermatitis, Arthritis und anderen Erscheinungsformen führen kann. Eine genetische Assoziation wird u.a. zu den frühen Komplementkomponenten C1, C2 und C4 gesehen. Die derzeitigen Erklärungsmodelle postulieren einerseits eine reduzierte Eliminierung apoptotischer Körperchen, andererseits eine ungenügende B-Zellregulation beim Mangel von C1, C4 oder C2, obwohl der Mangel der zentralen Komplementkomponente C3 offenbar nicht mit einer erhöhten Erkrankungshäufigkeit assoziiert ist.

Bild_Histologischer Schnitt der Milz, CD11b (blau) B220 (rot)

Bild 1: Histologischer Schnitt der Milz, CD11b (blau) B220 (rot)

 

 

 

Ein bedeutender Faktor scheint das antivirale Zytokin Interferon alpha (IFN a) zu sein, da bei Patienten mit SLE regelmäßig erhöhte IFN a Spiegel oder die erhöhte Expression von Interferon induzierten Genen beobachtet wird und die Applikation von IFN a zu therapeutischen Zwecken gelegentlich die Induktion von SLE typischen Autoantikörpern als Nebenwirkung aufweist. Die beschriebenen Phänomene sind derzeit nicht vollständig verstanden und bislang gibt es keine einheitliche Theorie, die beide Phänomene für die Ätiopathogenese des SLE berücksichtigt.

 

Die Rolle von Interferon alpha in der Pathogenese des SLE

Die besondere Rolle von IFN a im Zusammenhang mit der Bildung von Immunkomplexen (IC) und Komplement C4 bei der Entstehung von Autoimmunität am Beispiel von SLE wird im Maus-Modell untersucht. Untersuchungen zur ungenügenden Eliminierung von apoptotischen Material, der Entstehung von IgM- Immunkomplexen und die Rolle von IFN a bei der humoralen Immunreaktion gegen die im Immunkomplex gebundenen Antigene werden untersucht.

Bild_Graphik einer TaqMan -PCR

Bild 2: Graphik einer TaqMan -PCR

 

 

 

 

Die Induktion von SLE typischen Antikörpern in nicht-autoimmunen Mäusen

Vertebraten-DNA gilt gemeinhin als schlechtes Immunogen, trotzallem sind Autoantikörper gegen dsDNA ein Charakteristikum für SLE. Untersucht wird welche Faktoren notwendig sind, um eine Immunantwort gegen DNA auszulösen. Durch Langzeit-Studien zu endogener DNA, Interferon alpha und IgM sollen neue Erkenntnisse zur Entstehung von SLE gewonnen werden.

Charakterisierung der Interferon alpha produzierenden Zellen beim SLE

Histogramm Durchflusszytometer

Bild_Histogramm Durchflusszytometer

Bild 3: Histogramm Durchflusszytometer

 

 

 

 

 

 

MIttels durchflusszytometrischer Untersuchungen sollen die Interferon alpha produzierenden Zellen beim SLE identifiziert und näher charakterisiert werden. Zudem sollen Vergleichsstudien verschiedener k.o.- Mäusstämme zeigen, ob sich unterschiedliche Zellprofile in der Milz nachweisen lassen.

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Methoden

  • PCR: Real-time PCR zur Zytokinquantifizierung (TaqMan, iCycler), PCR zur Genotypisierung
    Zytokinkonzentrationsbestimmung und Messung humoraler Immunantworten mittels ELISA
  • Zellsortierung mit dem MACS-System (magnetische Zellsortierung)
  • Durchflusszytometrie: Phänotypisierung von Leukozyten mittels Mehrfarbenfluoreszenzanalyse
    Proteinmodifikation (Biotinylierung, Jodierung, Fluorochrommarkierung)
  • Kryoschnittpräparation
  • Immunhistochemische und Immunfluoreszenzfärbungen
  • TUNEL-Assays (Durchflusszytometrie, Immunhistochemie, DotBlot)
  • Zelllinien bzw. Zellkultur und Antikörperaufreinigung aus Kulturüberständen (Dialyse, Speed-Vac)
  • Tiermodell Maus, verschiedene k.o.-Stämme

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Ausgewählte Publikationen

  • Finke D, Randers K, Hoerster R, Klempt-Giessing K, Hennig H, Zawatzky R, Marion T, Brockmann C, Kirchner H, Goerg S.
    Elevated levels of endogenous apoptotic DNA and interferon alpha in complement C4 deficient mice: implications for induction of SLE. In Press 2007 European Journal of Immunologie
  • Faust K, Finke D, Klempt-Giessing K, Randers K, Zachrau B, Schlenke P, Kirchner H, Goerg S.
    Antigen induced B-cell apoptosis is independent of complement C4. Accepted Clinical and Experimental Immunology 2007
  • Zachrau B, Finke D, Kropf K, Gosink HJ, Kirchner H and Goerg S
    Antigen localization on Marginal Zone Restores Humoral Immune response and IgG class switch in Complement C4 deficient mice. Int. Immunol. 2004;16(12):1685-90.
  • Goerg S
    The association between Systemic Lupus Erythematosus and Deficiencies of the Complement. System Cellular and Molecular Biology (Noisy.-le-grand); 48:237-45, 2002
  • Goerg S*, Prodeus AP*, Shen L, Pozdnyakova OO, Chu L, Alicot EM, Goodnow CC, Carroll MC
    A critical role for complement in maintenance of self-tolerance. Immunity 9:721-731, 1998
  • Goerg S*, Fischer MB*, Shen L, Prodeus A, Goodnow CC, Kelsoe G, Carroll MC
    Dependence of germinal center B cells on expression of CD21/CD35 for survival. Science 280:582-585, 1998

* "contributed equally"

Kongressbeiträge

  • Randers K, Pursche T, Finke D, Jacobsen K, Hoerster R, Brockmann C, Hennig H, Zawatzky R, Marion T, Goerg S.
    Apoptotic DNA is able to induce in vivo Interferon-alpha production within the splenic marginal zone via a TLR dependent pathway. Thus elevated levels of endogenous apoptotic DNA in C4-deficient mice may be a prerequisite for induction of Systemic Lupus Erythematosus. 7th European Lupus Meeting, Amsterdam 2008.
  • Randers K, Pursche T, Finke D, Jacobsen K, Hoerster R, Brockmann C, Hennig H, Marion T, Goerg S.
    Apoptotic DNA is able to induce in vivo IFN-alpha production within the splenic marginal zone via a TLR dependent pathway. 37th Annual Meeting of the German Society for Immunology, Heidelberg 2007.
  • Finke D, Randers K, Jacobsen K, Brockmann C, Hoerster R, Hennig H, Marion T, Zawatzky R, Goerg S
    Interferon alpha is been involved in the loss of tolerance in Systemic Lupus erythematosus.
    Annual Meeting Of the German society of Immunology. Kiel 2005.
  • Finke D, Hoerster R, Brockmann C, Kropf K, Randers K, Hennig H, Zawatzky R, Goerg S.
    Interferon alpha mRNA in splenic CD11b positive marginal zone macrophages of C4 deficient mice. Meeting of the Scandinavian society of Immunology in Aarhus, Denmark 2004.
  • Hoerster R, Brockmann C, Kropf K, Marienfeld K, Randers K, Finke D, Goerg S
    Characterisation of mononuclear cells which produce Interferon alpha (IFN a) spontaneously in the spleen of complement C4 deficient (C4-/-) mice. Joint Annual Meeting of the Dutch and German Society of Immunology. Maastricht/Netherland 2004.
  • Finke D, Randers K, Kropf K, Brockmann C, Hoerster R, Hennig H, Marion T, Zawatzky R, Goerg S
    The development of Systemic Lupus Erythematosus is accompanied by interferon alpha production in CD11b positive cells. 35. Joint Annual Meeting of the Dutch and German Society of Immunology. Maastricht/Netherland 2004.
  • Finke D, Hoerster R, Brockmann C, Kropf K, Randers K, Hennig H, Zawatzky R, Goerg S
    Interferon alpha mRNA in splenic CD11b positive marginal zone macrophages of C4 deficient mice. International Congress for SLE and related Conditions. New York/USA 2004.

Abstract

  • Lueddecke K, Finke D, Kropf K, Zachrau B, Schlenke P, Kirchner H, Goerg S.
    Antigen-driven B-cell apoptosis in germinal centres does not abrogate antibody production completely. Annual Meeting Of the German society of Immunology. Berlin 2003.

Poster

  • Randers K, Pursche T, Finke D, Jacobsen K, Hoerster R, Brockmann C, Hennig H, Zawatzky R, Marion T, Goerg S.
    Apoptotic DNA is able to induce in vivo Interferon-alpha production within the splenic marginal zone via TLR9. Thus elevated levels of endogenous apoptotic DNA in C4-deficient mice may be a prerequisite for induction of Systemic Lupus Erythematosus. Joint Annual Meeting of Immunology of the Austrian and German Societies, Wien 2008.
  • Randers K, Finke D, Hoerster R, Jacobsen K, Brockmann C, Hennig H, Zawatzky R, Marion T, Goerg S.
    Elevated levels of endogenous apoptotic DNA are responsible for Interferon-alpha production within the splenic marginal zone in C4-deficient mice: A prerequisite for induction of Systemic Lupus Erythematosus. 1st Joint Meeting of European National Societies, 16th European Congress of Immunology, Paris 2005.
  • Finke D, Kropf K, Hennig H, Hoerster R, Zachrau B, Lueddecke K, Zawatzky R, Kirchner H, Goerg S
    A role of Interferon alpha for the develpoment of systemic lupus erythematosus in Complement
    C4 deficient mice. Annual Meeting Of the German society of Immunology. Berlin 2003.

Abstract / Poster

  • Zachrau B, Kropf K, Carroll MC, Ma M, Goerg S
    Antigen localization on marginal zone macrophages. Annual Meeting Of the German society of Immunology. Dresden 2001. Abstract/ Poster

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