Genomforschung

Cardiogenics


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Deutsche Spitzenforschung: Ein Meilenstein in der Herzinfarkt-Forschung erreicht!

Erbliche Grundlagen für die koronare Herzerkrankung und den Herzinfarkt entscheidend aufgeklärt - Identifizierung von Hochrisiko-Personen möglich

Das europäische Konsortium Cardiogenics (http://www.cardiogenics.eu) unter Führung der Universität Lübeck hat die bislang umfassendste Analyse zur Vererbung des Herzinfarktes in dem sehr renommierten "New England Journal of Medicine" veröffentlicht (18.07.2007 http://content.nejm.org/content/vol357/issue5/index.shtml). Dabei wurden völlig neue und besonders risikobehaftete Erbfaktoren identifiziert.

Jedes Jahr sterben in Europa rund 750.000 Menschen an einem Herzinfarkt. Die zugrunde liegende Erkrankung der Herzkranzarterien und der Herzinfarkt gehören damit in Deutschland zu den mit Abstand häufigsten Todesursachen. Neben traditionellen Risikofaktoren, wie Alter, Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, Zigarettenrauchen und Übergewicht, spielen vererbbare Risikofaktoren eine erhebliche Rolle bei der Entstehung der Erkrankung.

Das vom Nationalen Genomforschungsnetzwerk (NGFN) und der EU finanzierte Konsortium "Cardiogenics" umfasst Forscher aus Deutschland (Lübeck, Regensburg, München), Großbritannien (Leicester und Cambridge) und Frankreich (Paris). Dieses Konsortium beschäftigt sich mit der Aufklärung dieser erblichen Faktoren. Technische Fortschritte, insbesondere die rasanten Entwicklungen auf dem Gebiet der genomweiten Analysenmethoden, haben nun die bislang umfassendste Studie zur Vererbung der koronaren Herzkrankheit und des Herzinfarktes möglich gemacht.

 

Genetischer Hintergrund
Erst seit wenigen Monaten ist die gleichzeitige Analyse von 500.000 über das gesamte Genom verteilten Genvarianten (sog. SNPs) technisch durchführbar. Diese methodische Innovation hat die Suche nach vererbbaren Krankheitsursachen revolutioniert. In kurzer Folge wurde so in den vergangenen Wochen über die Identifikation bislang unbekannter Gene bzw. Genregionen für häufige Volkskrankheiten, wie z.B. Diabetes mellitus, Brustkrebs, Prostatakrebs oder der Fettsucht, berichtet.

Im Rahmen des "Cardiogenics"-Konsortiums wurden zwei Fall-Kontroll-Populationen aus England und Deutschland mit einem 500.000 SNP-Chip untersucht.

Prof. Heribert Schunkert, Kardiologe aus Lübeck und Koordinator des Cardiogenics-Konsortiums, berichtet: "Es ist erstaunlich, dass in all diesen Untersuchungen derselbe Genlokus auf Chromosom 9p21.3 als Ursache für den Herzinfarkt identifiziert wurde. Durch diese Genvariante kann sich für betroffene Personen das Erkrankungsrisiko verdoppeln."

Prof. Christian Hengstenberg, Kardiologe aus Regensburg und Mitautor der Arbeit, erklärt die Bedeutung der Befunde und sagt, dass "das häufige Vorkommen des risikobehafteten Gens und der starke Effekt in unserer Bevölkerung jeden 5. Herzinfarkt erklären! Die Risikoerhöhung durch diese genetische Variante ist damit mit den bislang bekannten traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren vergleichbar." Prof. Schunkert ergänzt, dass es somit in Zukunft wesentlich genauer möglich sein wird, das Risiko für einen Herzinfarkt abzuschätzen.

PD. Dr. Jeanette Erdmann, Leiterin des molekulargenetischen Labors der Lübecker Klinik, führt weiter aus, dass "anhand dieser hervorragenden Forschungsergebnisse auch die Hoffnung erwächst, neue Entstehungsmechanismen für den Herzinfarkt zu finden und damit Medikamente zu entwickeln, die seine Entstehung verhindern".

"Nur die neue Technologie, die uns seit kurzem zur Verfügung steht, und die gute Zusammenarbeit der verschiedenen Gruppen hat diese phantastischen Ergebnisse ermöglicht", erklärt Prof. Dr. Andreas Ziegler, verantwortlicher Biostatistiker der Studie aus Lübeck.

Für Mitglieder von Herzinfarkt-Familien besteht durch die neuen Erkenntnisse aber schon in naher Zukunft die Chance, rechtzeitig ein erhöhtes Herzinfarkt-Risiko zu erkennen und präventive Maßnahmen einzuleiten.

Auswahl von Pressestimmen:

http://www.hl-live.de/aktuell/text.php?id=39462

http://www.uni-protokolle.de/nachrichten/id/149481/

http://www.tagesschau.de/inland/meldung11578.html

http://www.n-tv.de/828527.html

 


 

Kompetenznetz Herzinsuffizienz


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Ab August 2003 fördert das BMBF ein nationales Kompetenznetz zur Herzinsuffizienz. Die Medizinische Klinik II ist in diesem Kompetenznetz mit zwei Schwerpunkten vertreten. So werden epidemiologische Fragestellungen sowie die genetische Analyse von Patienten mit Herzmuskelerkrankungen federführend in Lübeck bearbeitet. Der Lübecker Arbeitsgruppe kommt dabei eine koordinierende Rolle für ein Netz von Wissenschaftlern in ganz Deutschland zu.

TP 4:
Echokardiographische Untersuchungen an einer großen Bevölkerungsstichprobe.

TP 5:
Systematische molekulare genetische Analyse bei Patienten mit familiärer Kardiomyopathie. Insbesondere sollen die genauen Ursachen von dilatativen und hypertrophen Herzmuskelerkrankungen identifiziert werden.

Links: http://www.knhi.de/html/start.htm

 


 

 

Nationales Genomforschungsprogramm


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Seit September 2004 wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) ein nationales Genomforschungsprogramm u.a. zur Untersuchung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gefördert. Mitarbeiter der Medizinischen Klinik II sind mit insgesamt 3 Projekten an diesem Netzwerk beteiligt.

In den Teilprojekten werden Ursachen, Entstehung und Folgen von Herzkreislauf-Erkrankungen, im Speziellen dem Herzinfarkt an Patienten und Tiermodellen untersucht. Ziel ist es, mit den Erkenntnissen der Genomforschung die Mechanismen dieser Erkrankungen besser zu verstehen, um jedem Patienten in Zukunft frühzeitig eine eindeutige Diagnose sowie eine maßgeschneiderte Therapie anbieten zu können.

  • Projekt 1: Koronare Herzerkrankung und Myokardinfarkt (Prof. Dr. H. Schunkert)
  • Projekt 2: Gene monogener Formen des Herzinfarktes (PD Dr. rer.nat. J. Erdmann)
  • Projekt 3: Populationsgenetik der Herz-Kreislauf-Krankheiten (Prof. Dr. H. Schunkert)

Links: www.herz-kreislauf-netz.com, http://www.ngfn.de/

 


 

Atherogenomics

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Gemeinsam mit Partnern in Regensburg, Leipzig, Mainz und München ist es der AG um Prof. Schunkert und Dr. Erdmann gelungen im Rahmen der NGFNplus Ausschreibung des BMBF für die Jahre 2008-2013 annähernd 7 Millionen Euro einzuwerben.

Die Mittel werden für die systematische Identifizierung, Validierung und funktionelle Charakterisierung von Genen die das KHK-Risiko beeinflussen eingesetzt. Das Ziel ist eine verbesserte Diagnostik und die Entwicklung neuer Therapien.

Atherogenomics

Weitere Forschungsprojekte der Molekulargenetischen Forschungsgruppe

  • Feinkartierung und Genidentifizierung in einer Familie mit Ebstein´scher Anomalie und offenem atrioventrikulären Kanal (J. Erdmann, W. Lieb, H. Liptau, S. Wrobel)
    Die Ebstein´sche Anomalie (OMIM 224700) ist eine angeborene Mißbildung des Herzens deren genetische Grundlage bislang nicht bekannt ist. In der Universitätsklinik Regensburg wurde eine Familie identifiziert, in der 8 von 28 Mitgliedern an komplexen Herzfehlern leiden. Mittels einer genomweiten Kopplungsanalyse unter Verwendung von 365 Mikrosatelliten-Markern gelang erstmalig der Nachweis eines Genlokus für die Ebstein´sche Anomalie mit komplettem AV-Kanal auf Chromosom 1p31.1. Die absehbare Identifizierung des zugrundeliegenden Krankheitsgens erlaubt Einblicke in die Morphogenese des Herzens.

    Förderung: Forschungsförderung der Medizinischen Fakultät 2004
  • Assoziationsstudien bei linksventrikulärer Hypertrophie (J. Erdmann, W. Lieb, A. Götz, B. Mayer)
    Die linksventrikuläre Hypertrophie stellt einen wesentlichen kardiovaskulären Risikofaktor dar. In der Vergangenheit konnte die Arbeitsgruppe zeigen, dass die Variabilität der linksventrikulären Masse eine erhebliche genetische Komponente hat. Ziel der jetzt durchgeführten Arbeiten war es, mittels Varianzkomponentenanalyse eine genauere Aufschlüsselung der Heritibilität der linksventrikulären Geometrie zu erzielen. Dabei fand sich, dass insbesondere die linksventrikulären endsystolischen Diameter, d.h. die Größe der Herzhöhle während der Kontraktion, einer erheblichen genetischen Modulation unterliegen. Weiterhin waren die linksventrikuläre Masse und die Wanddiameter genetisch determiniert. Als Kandidatengene werden das MYBPC3 und MYH7 evaluiert.

    Förderung: BMBF, Heisenberg Stipendium
  • Großfamilien mit Herzinfarkt (J. Erdmann, B. Mayer, W. Lieb, I. Borwitzky, A. Ahmeti, A. Thiemig, A. Götz)
    Der umfangreichen Charakterisierung von Geschwisterpaaren mit Herzinfarkt ist es zu verdanken, dass etwa 20 Großfamilien mit 5 - 20 betroffenen Patienten identifiziert werden konnten. Diese Großfamilien weisen zum Teil einen Erbgang auf, der an autosomal-dominante Erkrankungen denken lässt. In der Folge wurde eine genomweite Kopplungsanalyse durchgeführt, die zu ersten chromosomalen Regionen gewiesen hat, in welchen Herzinfarktgene zu vermuten sind. In der Folge soll die Identifikation der kausal verursachenden Gene mittels Feinkartierung und Sequenzierung betrieben werden.

    Förderung: DFG, Forschungsförderung der Medizinischen Fakultät 2003, NGFN2
  • Genetik der Koronarmorphologie (J. Erdmann, B. Mayer, W. Lieb, Z. Aherrahrou, A. Pomarino, S. Wrobel, A. Thiemig)
    Vorausgegangene Studien haben eindrucksvoll zeigen können, dass der Herzinfarkt zum Teil erblich determiniert ist. Die koronarmorphologischen Veränderungen, die dieser Heritibilität zugrunde liegen, sind allerdings unklar. Zu diesem Zweck hat die Arbeitsgruppe 900 Koronarangiographien aus Familien mit gehäufter koronarer Herzerkrankung im Detail ausgewertet. Dabei stellte sich heraus, dass insbesondere die Koronarverkalkung und die ektatische Form der Koronarsklerose erblich determiniert sind. Aus klinischen Gesichtspunkten war außerdem bemerkenswert, dass insbesondere an proximalen Gefäßabschnitten lokalisierte Stenosen eine hohe Heritibilität aufwiesen.

    Förderung: Deutsche Stiftung für Herzforschung, NGFN2
  • Feinkartierung und Genidentifizierung in einer Familie mit Ebstein´scher Anomalie und offenem atrioventrikulären Kanal (J. Erdmann, Henrike Liptau)
    Die Ebstein´sche Anomalie (OMIM 224700) ist eine angeborene Mißbildung des Herzens, die bei weniger als 1% aller angeborenen Herzfehler auftritt. Das phänotypische Erscheinungsbild ist sehr variabel. Die genetische Grundlage der Erkrankung ist bislang nicht bekannt. In der Uniklinik Regensburg wurde eine Familie identifiziert, in der über drei Generationen 8 von 28 Mitgliedern an komplexen Herzfehlern leiden. Bei den meisten der Betroffenen besteht eine Kombination von Ebstein'scher Anomalie und einem offenem artioventrikulärem Kanal. Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Es wurden DNA Proben von Merkmalsträgern (n=8) und nicht erkrankten Familienmitgliedern (n=9) gewonnen und eine genomweite genetische Kopplungsanalyse unter Verwendung von 365 Mikrosatelliten-Markern durchgeführt. Mittels 2-Punkt-Analyse konnte ein Lod-score von 3,3 für den Marker D1S207 nachgewiesen werden. Eine erste Feinkartierung in der Region auf Chromosom 1p31.1 mit weiteren hochpolymorphen Markern konnte die chromosomale Region auf ca. 6 Mb eingrenzen. Die Sequenzierung zwölf potentieller Kandidatengene innerhalb des Intervalls zeigten bislang keine krankheitsrelevanten Mutationen. Erstmalig gelang der Nachweis eines Genlokus für die Ebstein´sche Anomalie mit komplettem AV-Kanal auf Chromosom 1p31.1. Die absehbare Identifizierung des zugrundeliegenden Krankheitsgens erlaubt Einblicke in die Morphogenese des Herzens.
  • Untersuchung von Polymorphismen in Kandidatengenen beim Herzinfarkt (J. Erdmann, B. Mayer, W. Lieb, A. Götz, P. Diemert)
    Der Herzinfarkt und die koronare Herzerkrankung stellen ein erhebliches gesundheitliches Problem in unserer Gesellschaft dar. Für verschiedene traditionelle Risikofaktoren (Hypercholesterinämie, arterieller Hypertonus, Diabetes mellitus und Nikotinabusus) konnte ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entstehung der Atherosklerose und des Herzinfarktes gezeigt werden. Darüber hinaus besteht ein großer Anteil von bisher nicht ausreichend erklärtem Risiko für die Entstehung des Herzinfarktes. Eine familiäre Häufung und damit starke genetische Beeinflussung konnte in epidemiologischen Untersuchungen klar gezeigt werden. Ziel der Untersuchungen ist es, verschiedene Polymorphismen in Genen zu untersuchen, die in dem Lipidstoffwechsel, dem arteriellen Hypertonus oder Diabetes mellitus eine Rolle spielen.

    Förderung: DFG, Deutsche Stiftung für Herzforschung, Wilhelm-Vaillant-Stiftung, Ernst und Berta Grimmke-Stiftung, NGFN2
  • Identifikation von Kandidatengenen der dystrophen Myokardverkalkung (Z. Aherrahrou, L. Doehring, P. Kaczmarek)
    In Kopplungsanalysen wurde ein Genlocus (Dyscalc1) auf Mauschromosom 7 identifiziert, welcher zu degenerativen Myokardverkalkungen prädisponiert. Durch weitere Charakterisierung von rekombinanten Inzuchtstämmen und durch Züchtung von kongenen Mausstämmen, welche den für die dystrophen Verkalkungen verantwortlichen Dyscalc1 Locus auf dem resistenten C57BL/6 Hintergrund tragen, konnte Dyscalc1 in einer "genreichen" Region um den Markern D7Mit229 lokalisiert werden. Diese Region zeigt eine hohe Homologie zu ein 4 Mb chromosomalen Abschnitt auf human Chromosome 19. Ziel des Forschungsvorhabens ist die Identifikation von Kandidatengenen, welche für die dystrophe Herzverkalkung verantwortlich sind. Es werden alle in dieser Region bekannten Gene mittels differentielle und gewebsspezifischen Genexpression bei resistanten und prädisponierten Inzuchtstämmen nach kryopexie untersucht. Hierbei wird der Anzahl der in Frage kommenden Gene reduziert um die Sequenzierung und weitere Aufklärung deren Funktion zu ermöglichen.

    Förderung: NGFN
  • Genetische Grundlage von Verkalkungen der Arterien am Mausmodell (Z. Aherrahrou, L. Doehring, P. Kaczmarek)
    Dystrophe Verkalkungen nekrotischen Gewebes sind ein häufig beobachtetes Phänomen bei einer chronischen Entzündung wie der Atherosklerose. Als Dyscalc1 wird ein Locus bezeichnet, der an dystrophe Myokardverkalkung gekoppelt ist, genannt dystrophic cardiac calcinosis. In dieser Studie gehen wir der Frage nach, ob Dyscalc1 auch an der Verkalkung von Arterien beteiligt ist.

    In Anlehnung an die humane atherosklerotische Gefäßverkalkung werden wir eine Methode etablieren, um durch selektive Gewebsverletzung eine Nekrose der infrarenalen Aorta zu erreichen. Die Auswirkung auf die Gefäßverletzung wird histologisch und immunohistologisch sowie elektronenmikroskopisch sowohl bei resistenten C57BL/6 als auch bei prädisponierten Mäuse untersucht. Aufschlüsse über die genetische Grundlage von Arterienverkalkung dienen dem Verständnis von kardiovaskulären Erkrankungen beim Menschen.

    Förderung: Forschungsförderung der Medizinischen Fakultät 2003 (J14-2003)
  • Untersuchungen zur Pathogenese von dystrophen Verkalkungen am Mausmodell (Z. Aherrahrou, L. Doehring, P. Kaczmarek)
    Kalziumablagerungen im kardiovaskulären System resultieren aus entzündlich-degenerativen Veränderungen, die teilweise noch normalen Alterungsprozessen entsprechen. Solche dystrophen Verkalkungen treten immer gemeinsam mit Zellnekrosen auf.

    Ziel des Forschungsvorhabens ist die Identifikation der Zellpopulation, welche für die Kalziumablagerungen in der Myokardnekrose maßgeblich verantwortlich ist. Es werden genetisch prädisponierte kongene Mausstämme und resistente Kontrolltiere (C57BL/6-Mäuse) untersucht. Die kongenen Mausstämme tragen den für die dystrophen Verkalkungen verantwortlichen Dyscalc1 Locus auf dem resistenten C57BL/6 Hintergrund und sind somit histokompatibel. Es wird nach myeloablativer Ganzkörperbestrahlung von weiblichen Empfängertieren das Knochenmark männlicher Spendertiere injiziert. Nach Setzen eines Myokardschadens wird die Einwanderung der männlichen Knochenmarkszellen im weiblichen Herzgewebe histologisch und immunohistologisch untersucht.

    In einem weiteren Versuch werden Herzen kongener Tiere in die Bauchhöhle (heterotop) von resistenten C57BL/6 Mäusen und umgekehrt transplantiert. Nach Setzen eines Myokardschadens werden diese untersucht. Durch Identifikation der an dystrophen Myokardverkalkungen beteiligten Zellpopulationen erhoffen wir uns weitere Aufklärung der Pathogenese von Kalziumablagerungen im kardiovaskulären System.