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Lipidstoffwechsel

Arbeitsgruppe

Prof. Dr. rer. nat. J. Erdmann

Forschungsprojekte

Assoziationsstudien zu Fettstoffwechselstörungen und Zusammenhang mit der Koronaren Herzkrankheit

Fettstoffwechselstörungen wie beispielsweise erhöhtes LDL-Cholesterin oder erniedrigte Spiegel des protektiven HDL-Cholesterins zählen zu den stärksten Risikofaktoren für die Koronare Herzkrankheit und sind weitgehend genetisch determiniert. Klassisches Beispiel hierfür ist die familiäre Hypercholesterinämie (FH) durch Mutationen des LDL-Rezeptors. Die Regulation des Lipidstoffwechsels ist jedoch außerordentlich komplex und daher existieren zahlreiche weitere Kandidatengene, welche in jüngster Zeit in Kopplungsanalysen und Tiermodellen identifiziert wurden. Polymorphismen in diesen Genen können Fettstoffwechselstörungen auslösen und zu einem erhöhten Arteriosklerose-Risiko führen.

In Kooperation mit der Medizinischen Klinik I des UKE-Hamburg steht ein Kollektiv von ca. 2000 Probanden mit und ohne Koronare Herzkrankheit zur Verfügung, welches hinsichtlich von Parametern des Fettstoffwechsel sehr eingehend phänotypisiert wurde. An diesem Kollektiv soll daher die Bedeutung von genetischen Polymorphismen in neuen Kandidatengenen des Fettstoffwechsels untersucht werden.

"Defekter Cholesterin-Efflux aus humanen Makrophagen - Etablierung eines neuen Risikofaktors für die Koronare Herzkrankheit"

Wie zahlreiche epidemiologische Studien gezeigt haben, stehen die Blutspiegel von High-Density-Lipoprotein (HDL) in einer reversen Korrelation zur koronaren-Herzkrankheit. HDL ist in der Lage, überschüssiges Cholesterin aus der Gefäßwand aufzunehmen, welches dann über die Leber ausgeschieden werden kann (Reverser-Colesterin-Transport). Der Ausstrom von Cholesterin aus peripheren Zellen erfolgt durch spezielle Transportproteine aus der Gruppe der ABC-Transporter, das bekannteste Beispiel hierfür ist ABCA1. Mutationen in ABCA1 führen zu erniedrigten HDL-Konzentrationen und frühzeitiger Arteriosklerose. Neben ABCA1 sind in Tiermodellen zahlreiche weitere Gene des Reversen-Cholesterin-Transportes identifiziert worden, deren funtionelle Bedeutung in der Pathogenese der Arteriosklerose noch unklar ist.

Aus dem peripheren Blut gewonnene humane Monozyten werden in Primärkultur genommen und zu primären humanen Makrophagen differenziert. An den so gewonnenen Makrophagen erfolgt anschließend mit Hilfe eines Isotopen-Assays die Messung des Cholesterin-Efflux auf verschiedene Akzeptoren (Apolipoproteine, HDL). Durch diese Methode können genetisch determinierte, quantitative Störungen des zellulären Cholesterin-Efflux bei Patienten erfasst werden. Eine Störung dieses Mechanismus könnte zu einer vermehrten Bildung von Schaumzellen aus Makrophagen führen und somit einen Risikofaktor für die Entstehung der Arteriosklerose darstellen. Neben den funktionellen Studien an Makrophagen soll daher die Assoziation mit Mutationen und Polymorphismen in bekannten Genen des Reversen-Cholesterin-Transportes (z.B. ABCA1, ABCG1, SR-BI) untersucht werden, bzw. die Identifizierung von neuen Kandidatengenen ermöglicht werden.

Förderung

Forschungsförderung der Universität Lübeck