Medizinische Klinik II / Kardiologie, Angiologie, Intensivmedizin
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Anfahrt und Lage

Molekulare Kardiologie

Arbeitsgruppe

Prof. Dr. J. Weil, Dr. T. Graf, Dr. S. Wolfrum

 

Forschungsprojekte

Diabetes mellitus induzierte funktionelle und molekulare Veränderungen des Myokards - Mitarbeiter: T. Graf, K. Rieck, J. Weil

Epidemiologische Daten weisen daraufhin, dass diabetische Patienten, unabhängig von anderen Risikofaktoren, ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz haben (sog. diabetische Kardiomyopathie). In der Frühphase der Erkrankung werden hierbei häufig eine Hypertrophie und strukturelle Veränderungen des Myokards beobachtet. Eigene Untersuchungen konnten zeigen, dass es auch bei Versuchstieren (Zucker diabetic fatty rat) mit einem Typ II Diabetes zur Entwicklung einer deutlichen Hypertrophie des Herzens kommt. Darüber hinaus beobachteten wir bei diabetischen Versuchstieren Veränderungen in der Zusammensetzung der extrazellulären Matrixproteine, ähnlich wie dies auch für den Menschen beschrieben ist. Matrix Metalloproteinasen und deren Inhibitoren (tissue inhibitors of metalloproteinases) sind in der Lage den Abbau von extrazellulären Matrixkomponenten zu steuern und spielen somit eine entscheidende Rolle bei den zuvor genannten "remodeling" Prozessen. Diese Prozesse sind bislang am diabetischen Herz nicht untersucht und stellen einen Schwerpunkt der Forschungsaktivität dar. Ziel ist es einerseits zum pathophysiologischen Verständnis der Erkrankung beizutragen, andererseits neue therapeutische Ziele zu identifizieren.


Bedeutung der transkriptionellen Regulation von CEACAM-1 für die Inflammation und Angiogenese
- Mitarbeiter:  K. Rieck, J. Weil

Die Angiogenese beruht auf einem Gleichgewicht zwischen hemmenden und stimulierenden Faktoren. Bei Störung dieses Gleichgewichtes kommt es zu einer Reihe von komplexen Ereignissen, die letztlich zur Gefäßneubildung führen. Eigene Vorarbeiten haben gezeigt, dass CEACAM1, ein Zelladhäsionsmolekül aus der Immunglobulin-Superfamilie, in der Lage ist Gefäßwachstum in vitro und in vivo zu induzieren. Experimentelle Befunde legen die Vermutung nahe, dass CEACAM1 auch an Entzündungsreaktionen des Endothels beteiligt ist. Eine chronische oder akute Entzündungsreaktion wird auch bei atherosklerotischen Veränderungen der Gefäße gesehen, so dass CEACAM1 hierbei möglicherweise eine Rolle spielt. Über die transkriptionelle Regulation von CEACAM1 in Endothelzellen ist bislang wenig bekannt wird in mehreren Projekten bearbeitet. Die Experimente sollen dazu beitragen, Aufschlüsse über die biologische Funktion von CEACAM1 zu erhalten. Die Kenntnis dieser Daten könnte in Zukunft dazu beitragen neue therapeutische Ansätze z.B. zur Regulation des Gefäßwachstums oder Inhibition der Atherosklerose zu entwickeln.


Einfluss von CEACAM 1 auf die zytoskelettabhängige posttranskriptionelle Regulation des Zellzyklus in Endothel- und glatten Muskelzellen während Angiogenese, Arteriogenese und anderen Remodelingprozessen.
- Mitarbeiter: D. Knappe, W. Ito, J. Weil

Veränderungen in der Morphologie präexistenter Gefäße wird bei den unterschiedlichsten Erkrankungen beobachtet. Dabei scheinen hämodynamische Kräfte eine entscheidende Rolle zu spielen. Die bestimmenden zellulären Antworten sind Migration und Proliferation von Endothel- und glatten Muskellen. Wenig ist bisher bekannt über die Transduktion von mechanischen Kräften in biochemische Signale und wiederum die Übersetzung dieser biochemischen Signale in mechanische Vorgänge, wie sie für die Migration und auch Zellteilung (Zytokinesie) notwendig sind. Ein Modell wie mechanische Kräfte biochemische Signale in der Zelle beeinflussen können wurde unter anderem von Donald Ingber im "Tensegrity Model" beschrieben, in dem die Kräfteverteilung über das Zytoskelett und seinen "Befestigungspunkten" in der Zellmembran, die "Fokal Adhesions", welche eine große Anzahl von Enzymen, Adhäsionsmelekülen und Rezeptoren beherbergen, eine entscheidende Bedeutung spielt. Auf der Seite der zellulären Antwort, insbesondere der Proliferation, ist die posttranskriptionelle Regulation von Proteinen, die den Zellzyklus kontrollieren, entscheidend. Es gibt Untersuchungen anderer Arbeitgruppen und unserer Arbeitsgruppe, dass es hier deutliche Verbindungen gibt. Dabei fokussierern wir unsere Untersuchungen auf die Rolle des Zelladhäsionsmoleküls CEAMAM 1, von dem bekannt ist, dass es bei der Angiogenese eine wichtige Rolle spielt. Dabei komme sowohl in vitro Untersuchungen der Migration und Proliferation von Endothel- und glatten Muskelzellen als auch in Kooperation mit dem Institut für klinische Chemie des Universitätsklinikums Hamburg Eppendorf (Professor Ch. Wagener) in vivo Untersuchungen verschiedener transgener Mauslinien zum Einsatz.