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Arbeitsgruppe für kardiale Mechanotransduktion

Aktuelle Projekte

E:Med (BMBF) / Juniorverbund SYMBOL-HF

Teilprojekt 2: Integration der Mechanotransduktion in die Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) und Herzinsuffizienz

Kardiomyopathien sind Herzmuskelerkrankungen, die eine wesentliche Rolle in der Entstehung der Herzinsuffzienz (HI) spielen. Die zugrunde liegenden molekularen Ursachen umfassen eine Vielzahl von Signalwegen einschließlich der Detektion, Prozessierung und Weiterleitung von biomechanischer Belastung und Stress (sog. Mechanotransduktion). Das Ziel dieses Projektes ist es, systematisch die durch biomechanischen Stress aktivierten Signalwege, die zur Entwicklung der dilatativen Kardiomyopathie beitragen, zu identifizieren und charakterisieren. Hierzu sollen kombinierte experimentelle und bioinformatische Versuchsansätze verfolgt werden.

2016_09_26_SignalingPathways_Mod_n_Fr-Fr-2011-JCB_

Z-Scheiben- assoziierte kardiale Signalwege der Mechanotransduktion
(modifiziert nach Frank&Frey, J Biol Chem, 2011).

Es ist geplant, bereits vorliegenden Datensätze zu Expressionsprofilen aus in vitro- (Dehnungsmodelle von Herzmuskelzellen) und in vivo-Versuchen (zwei Mausmodelle der dilatativen Kardiomyopathie) zu verwenden, um:

(1) diese Daten auf mRNA-und microRNA (miR) Expressionsprofile von eng verwandten Modelle mit dem Ziel, die zugrunde liegenden Mechanismen, die zentrale Signalmoleküle zu identifizieren und miRs integrieren.

(2) diese Gene/Proteine bzw. miRs in vitro und

(3) in vivo (ein neues „Knockout“-Maus-Modell soll generiert werden) im Kontext von (biomechanischen) Stress zu analysieren

(4) diese Ergebnisse in einen Gentherapie-Ansatz unter Nutzung von Adeno-assoziierten Viren (AAV) zu überführen

Mechanotransduktion in Kardiomyozyten

Mechanische Dehnung von Kardiomyozyten induziert die Aktivierung von intrazellulären Signalkaskaden und leitet einen hypertrophen Umbau ein. Das Übersetzen eines mechanischen Stimulus in eine Signaltransduktion durch dehnungsempfindliche Proteine wird als Mechanotransduktion bezeichnet. Eine wesentlich an diesem Vorgang beteiligte intrazelluläre Struktur ist die Z-Scheibe des Sarkomers. Wir haben eine Methode zur dynamischen Dehnung von Kardiomyozyten in Zellkultur etabliert. Ziel unserer Forschungen ist es, neue Bestandteile der Mechanotransduktion in Kardiomyozyten zu identifizieren und deren kardiale Funktion zu charakterisieren.


Die Funktion von Dyxin (LMCD1) in der Entwicklung von kardialer Hypertrophie

Wir konnten das an der Z-Scheibe des Sarkomers lokalisierte Protein Dyxin, auch LMCD1 genannt, als einen wichtigen Bestandteil des an der Entwicklung von Hypertrophie beteiligten Netzwerks intrazellulärer Signalwege identifizieren. Dyxin kann in Kardiomyozyten in Zellkultur und in einem transgenen Mausmodell Hypertrophie induzieren. Die Regulation von Dyxin im Zusammenhang mit dem hypertrophen Umbau weiter zu untersuchen, ist Gegenstand unserer aktuellen Forschungsprojekte. Hierbei spielt auch die Aktivität von Dyxin im Rahmen der Mechanotransduktion in Kardiomyozyten eine Rolle.


Calcineurin-Signalweg

Calcineurin_SignalwegEiner der Signalwege, welcher mit der Entwicklung der kardialen Hypertrophie assoziiert sind, wird durch das Protein Calcineurin beeinfluss. Calcineurin ist eine Calcium-Calmodulin abhängige Proteinphosphatase. Sie dephosphoryliert NFAT-Transkriptionsfaktoren und ermöglicht so deren Translokation in den Zellkern. Dort aktivierten NFATs ihre spezifischen Zielgene. 1998 wurde Calcineurin als pro-hypertropher Stimulus entdeckt und ist seitdem Objekt intensiver Studien zu diesem Thema. Calcineurin besteht aus zwei Untereinheiten, Calcineurin A und B (CnA, CnB).

Die Untersuchung der verschiedenen Untereinheiten und Isoformen ist ein interessanter Ansatz für die Entwicklung möglicher Therapiestrategien. Mit diesem Projekt versuchen wir durch verschiedene biochemische Methoden die Effekte der individuellen Untereinheiten und Isoformen in der Entwicklung der kardialen Hypertrophie zu untersuchen.

Die Rolle von microRNAs in der Mechanostransduktion

MicroRNAs sind kurze nicht kodierende RNAs, die auf posttranskriptionaler Ebene differentiell in die Genregulation eingreifen. So konnte die Forschung der vergangenen Jahre zeigen, dass microRNAs eine entscheidende Rolle bei der Embryogenese, sowie dem Verlauf von onkologischen und kardiovaskulären Erkrankungen spielen. Daher rücken microRNAS zunehmend in den Fokus als Ansatzpunkt für eine zielgerichtete, spezifische Gentherapie.

In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir in verschiedenen Projekten die Bedeutung von microRNAs im Rahmen den kardialen „Remodelings“. Hierbei spielen auf Zellebene kardiomyozytäre Hypertrophie und Apoptose  eine entscheidende Rolle und bieten einen vielversprechenden Ansatzpunkt für eine microRNA-basierte Gentherapie. 

In genomweiten Screening-Experimenten untersuchen wir die differentielle Regulation von microRNA durch mechanischen Zellstress.  In anderen Projekten widmen wir uns der Einflussnahme von microRNAs auf die Entstehung und den Verlauf unterschiedlicher  Arten von Kardiomyopathien.  Es erfolgt hierbei zunächst eine Hypothesenformulierung in vitro,  die dann im Rahmen von in vivo Experimenten, z.B. anhand von spezifischen knockout-Mausmodelle,  geprüft wird.