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Projekte

Arbeitsgruppe: Y. Açil, B. Möller, V. Gaßling, C. Graetz, J. Wiltfang, C. Dörfer

 

Thema: Analytisch-biochemische Diagnose von Periimplantitis

Bisher ist keine verlässliche diagnostische Methode verfügbar, die eine akute orale Entzündung (wie z. B. Parodontitis oder Periimplantitis) vor Eintritt destruierender Prozesse anzeigen könnte, obwohl einige Enzyme und Entzündungsmediatoren aus der Sulkusflüssigkeit vielversprechende Ansätze dazu bieten.

Entzündung und eine erhöhte Degradation der extrazellulären Matrix mit Abbau von Kollagen sind die charakteristischen Zeichen des Beginns und der Progression einer parodontalen Erkrankung. Die Akkumulation von Leukozyten und eine gesteigerte Produktion proteolytischer Enzyme sind verantwortlich für einen 60 bis 70%igen Kollagenverlust im Bereich der parodontalen Läsion.

Während einer akuten Periimplantitis kommt es zu einer erhöhten Kollagendegradation der periimplantären Weichgewebe und je nach Ausmaß der Destruktion zur Knochenresorption des Hartgewebes. Die meisten der Abbauprodukte werden durch das entzündliche Exsudat, das aus dem gingivalen Gefäßplexus stammt, aus dem Gewebe gewaschen und erscheinen schließlich im gingivalen Sulkus in der Sulkusflüssigkeit. Daher erscheint es sinnvoll, Kollagenabbauprodukte und Zytokine sowie Chemokine in der Sulkusflüssigkeit und in den periimplantären Weich- und Hartgeweben auf ihre Aussagefähigkeit im Hinblick auf den Verlust von extrazellulärer Matrix und in Bezug auf die Steuerung des Knochenstoffwechsels im gingivalen Bindegewebe hin zu untersuchen.

Kollagen ist das quantitativ überwiegende Strukturprotein aller Binde- und Stützgewebe des menschlichen Körpers. Es bildet die notwendigen Strukturgrundlagen für Gewebe und Organe. Kollagen Typ I und III sind die Hauptkomponenten der gingivalen Bindegewebe und der parodontalen Ligamente. Kollagen Typen I und V sind der Hauptbestandteile der organischen Knochen- und Dentinmatrix. Die Tatsache, dass Hydroxylysylpyridinolin (HP) und Lysylpyridinolin (LP) allgemein anerkannte Biomarker des Kollagenstoffwechsels sind und in der Osteologie weit verbreitet zur Diagnostik von Binde- und Stützgewebserkrankungen eingesetzt werden, führte zu der Überlegung, ob und inwieweit sich diese Moleküle mit den Zytokinen und Chemokinen für die möglichst frühzeitige Diagnostik von Periimplantitis eignen.

 

 

Arbeitsgruppe: Y. Açil, M. Gierloff, B. Möller, J. Wiltfang

Thema: Tier experimentelle Untersuchungen zum Wirkungsmechnismus von einem stickstoffhaltigen Bisphosphonat (Zoledronat (ZOL)) und nichtstickstoffhaltigem Bisphoshponat (Fosamax) auf das Bindegewebe sowie Entstehung von Bisphosphonat assozierter Osteonekrose

Das größte Einsatzgebiet der Bisphosphonate ist die Behandlung der Osteoporose. Sie werden erfolgreich in der Behandlung tumorinduzierter Knochenerkrankungen eingesetzt, hauptsächlich beim Plasmozytom und beim metastasierenden Mammakarzinom sowie Prostatakarzinom. Ferner vermindern sie das Risiko tumorinduzierter Hyperkalzämie, das Wachstum und das Neuauftreten skelettaler Metastasen und wirken schmerzlindernd. Dabei werden über die Knochenresorptionshemmung hinaus auch direkte und indirekte antineoplastische Eigenschaften diskutiert. Außerdem sind Bisphosphonate bei der Behandlung des Morbus Paget wirksam.

Bisphosphonate (BP) werden entweder mittels der chemischen Struktur oder des Funktionsmechanismus in 2 Kategorien eingeteilt. Das Zentrum Grundstruktur der BP wird von einem Kohlenstoffatom (P-C-P) gebildet und zeigt die enge Verwandtschaft zum Pyrophosphat (P-O-P), aber unterschieden wird zwischen Nicht-Stickstoffhaltigen BP und Stickstoffhaltigen BP (N-BP) in der Seitenkette. Die N-BP sind die jüngern Pharmaka mit einer deutlich höheren Potenz, zu dieser Gruppe gehören Alendronate (ALE), Pamidronat (PAM) und Zoledronat (ZOL). Eine weitere Einteilung wird durch den Wirkmechanismus gemacht, wobei die BP als ATP-Analoga fungieren, sich in Zellen, besonders in resorbierenden Osteoklasten, anreichern und toxisch wirken. Beim anderen Wirkmechanismus, welcher von N-BP genutzt wird, wird eine Blockade im Mevalonatweg über die Hemmung der Farnesyl-diphosphat (FPP) Synthase erzeugt. Aufgrund der guten Knocheneinlagerung muss bei der Gabe von BP an eine lange Halbwertszeit von 3 bis 20 Jahren gedacht werden, abhängig von der Knochenumsetzungsrate.

Bei dem systemischen Gebrauch von N-BP, besonders PAM und ZOL, bei Mulitplen Myelom, M. Paget und neoplastisch, osteolytischen Erkrankungen sind bei Patienten Osteonekrosen am Unterkiefer (ONJ) beobachtet worden. Den Ursprung macht fast immer eine operativ, invasive Prozedur meist in Form einer Zahnextraktion. Das klinische Bild zeigt Schmerzen, bewegliche Zähne nahe der Nekrose und Knochenexposition zu zwei Dritteln in der Mandibula lokalisiert.

Die Bisphosphonat assozierte Osteonekrose ist eine typische Komplikation der Bisphosphonattherapie. Das Hauptproblem ist nicht nur die Entstehung der Osteonekrose, sondern auch die damit nachträglich verbundene Infektion des betroffenen Areals sowie dadurch verbundene reduzierte Regenerationsfähigkeit des ortsständigen Lagers durch die Bisphosphonat bedingte Fibrosierung der Blutgefäße.

Kiefernekrosen unter Therapie mit Bisphosphonaten wurde im Jahr 2003 erstemal beschrieben. Es gibt Hinweise in der Liretatur, dass die Applikation von mehrheitlich stickstoffhaltigen Bisphophonaten eine Neovaskularisation nicht nur teilweise verzögern und sogar auch zum Teil zum Erliegen bringen, sodass die Knochennekrosen induziert werden. Darüber hinaus wird die Induktion einer Knochenneubildung im Gebiet der Nekrose verhindert, da die Differenzierung mesenchymaler Stammzellen mittels Wachstumsfaktoren die Angioneogenese und die Stimulierung von Osteoblastenvorläuferzellen die Knochenneubildung nicht mehr anregen können. Dieser Effekt könnte durch anhaltend hohe Konzentrationen von gespeicherten Bisphosphonaten im Körper der Patienten über einen ausreichend langen Zeitraum verstärkt werden.

 

Arbeitsgruppe: Y. Açil, B. Abaas, J. Wiltfang

 

Thema: Charakterisierung der Entzündungsreaktion und der Apoptosemechanismen bei bisphosphonatassoziierter Osteonekrose des Kiefers

Die bisphosphonatassoziierte Osteonekrose des Kiefers stellt in der interdisziplinären onkologischen Behandlung von ossären Metastasen sowie der Osteoporose nach wie vor eine Herausforderung dar. Da es sich bei den Patienten, die eine Bisphosphonattherapie erhalten, bereits um fortgeschrittene onkologische Erkrankungen (Mamma-Karzinom, Prostata-Karzinom, Plasmozytom, Nierenzellkarzinom) mit ossärer Beteiligung handelt, kommt es durch eine Osteochemonekrose im Bereich des Kiefers zu einer zusätzlichen Belastung der Patienten mit einer Einschränkung der Lebensqualität. Eine Therapie mit Bisphosphonaten kann daher im Rahmen der onkologischen Grunderkrankung dringend indiziert sein und ist momentan aus den Therapieprotokollen nicht wegzudenken.

Das angestrebte Forschungsprojekt hat sich zum Ziel gesetzt, die zellulären Auswirkungen einer Therapie mit Bisphosphonaten, im Speziellen Zoledronat, näher zu charakterisieren. Dies beinhaltet auf der einen Seite die Entzündungsreaktion an der Grenzfläche Knochen/Weichgewebe und auf der anderen Seite die Induktion von Apoptose mit den daraus folgenden jeweiligen morphologischen Charakteristika.

Die Wirkung des in der klinischen Anwendung am häufigsten intravenös applizierten Bisphosphonats Zoledronat soll in vitro und in vivo im zeitlichen Verlauf untersucht werden.

Bisher ist bekannt, dass Bisphosphonate in der Lage sind, den programmierten Zelltod zu induzieren. Eine Darstellung von zellulären Reaktionen im Rahmen einer Protein- und Genexpression in ihrem zeitlichen Verlauf bei kontinuierlicher Behandlung mit Bisphosphonaten und verschiedenen Zellpopulationen ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.

 

Arbeitsgruppe: M. Gierloff, A. Ghoniem, Y. Açil

 

Thema: Vergleichsuntersuchungen von humanen Knochenmark- mit humanen Fettzellen in vitro zur adipogenen, chondrogenen und osteogenen Differenzierung

Mesenchymale Progenitorzellen aus dem Knochenmark und Fettgewebe stellen eine attraktive Zellpopulation für die künstliche Geweberegeneration dar. Die osteogene, chondrogene und adipogene Differenzierung der Zellen kann durch Stimulation mit bestimmten Nährmedien induziert werden. Ziel des Forschungsprojektes ist die Optimierung der zellinien-typischen Differenzierung mit dem Erreichen einer suffizienten Matrixsynthese.

Es soll der Einfluss von verschiedenen Wachstumsfaktoren aus der TGF-ß Superfamilie auf die osteogene, chondrogene und adipogene Differenzierung untersucht werden.

Zusätzlich sollen mittels neuerer Methoden der Zellisolierung, der fluoreszenz-aktivierten Zellsortierung (FACS) und der Separation mit magnetischen Beads (MACS), Subpopulationen von mesenchymalen Vorläuferzellen isoliert und hinsichtlich ihrer Differenzierungskapazität in vitro und in vivo verglichen werden.

 

Arbeitsgruppe: Gierloff M, Açil Y, Wiltfang J

 

Thema: Untersuchung zur Anatomie der subkutanen Fettkompartimente des menschlichen Gesichts als Grundlage der ästhetisch-chirurgischen Volumenrekonstruktion

Das subkutane Fettgewebe des menschlichen Gesichts ist in separate, voneinander unabhängige Kompartimente unterteilt. Die Kompartimente werden durch fibröse, vaskularisierte Septen getrennt, die ein drei-dimensionales Netzwerk ausbilden und dem Gesicht Stabilität verleihen. Die Fettkompartimente bzw. deren altersabhängige Veränderungen, scheinen massgeblich an der Ausprägung der charakteristischen Morphologie des gealterten Gesichts beteiligt zu sein.

Ziel des Projekts ist es, in anatomischen Studien mit Hilfe moderner bildgebender Verfahren die dreidimensionale Anatomie der Fettkompartimente und derer Veränderungen im Alter zu erfassen. Dies ist Grundlage für jegliche rejuvenierende Therapieverfahren und auch die rekonstruktive Gesichtschirurgie.

 

 

 

Arbeitsgruppe: Gierloff M, Açil Y, Ghoniem A, Wiltfang J

 

Thema: Isolierung von Subpopulationen mesenchymaler Stammzellen für das Tissue engineering von Fett, Knorpel und Knochen

Tissue Engineering Verfahren werden mittlerweile fachübergreifend therapeutisch genutzt.

Es sind Trägermaterialien, Zellen und ggf. Wachstumsfaktoren erforderlich. Aufgrund der Pluripotenz, sowie der guten Zugänglichkeit werdenmesenchymale Stromazellen (MSCs) häufig als zelluläre Komponente genutzt. Diese Zellpopulationen stellen in der Regel Mischpopulationen dar, die zahlreiche, nicht an der Matrixsynthese beteiligte Zellen enthalten. Mit Hilfe moderner Verfahren der Zellisolation werden Methoden erforscht, die es ermöglichen, hochreine Populationen potenter Zellen zu isolieren, anzureichern und in Tissue Engineering Verfahren einzusetzen.

 

Arbeitsgruppe: Gierloff M, Açil Y, Ghoniem A, Wiltfang J

Thema: Untersuchung zur Biokompatibilität von Trägermaterialien für die künstliche Geweberegeneration

Für die künstliche Geweberegeneration sind Trägermaterialien und Zellen erforderlich. Bis heute existiert kein Trägermaterial (Scaffold), dass die Anforderungen an ein ideales Biomaterial erfüllt. Mithilfe von Zellkulturverfahren, Biokompatibilitätsuntersuchungen sowie moderner bildgebender Verfahren werden zahlreiche potentielle Materialien für die Regeneration von Fett, Knochen und Knorpel in vitro und in vivo getestet.

 

Mitarbeiter: Gierloff M, Açil Y, Ghoniem A, Wiltfang J

Thema: Einfluss von Wachstumsfaktoren aus der TGF-beta Superfamilie auf die künstliche Regeneration von Knochen und Knorpel

Wachstumsfaktoren (Zytokine) aus der TGF-beta Superfamilie zeigen vielversprechendes Potential hinsichtlich ihres therapeutischen Nutzens für die Regeneration von Knochen und Knorpel. Es werden Dosierungen und Applikationstechniken in Zusammenhang mit stammzellbasierten Verfahren in der künstlichen Geweberegeneration getestet. Dies erfolgt sowohl mittels in vitro (Zellkulturlabor) als auch in vivo Versuchen.

 

Mitarbeiter: Gierloff M, Wiltfang J, Açil Y

 

Thema: Untersuchungen zum Einfluss von Bisphosphonaten auf die Knochenmorphologie / -struktur

Bisphosphonate erlangen ein immer breiter werdendes Indikationsspektrum und werden weltweit millionenfach therapeutisch angewendet. Bis heute ist der genaue Mechanismus des genutzten Benefits hinsichtlich der Knochendichte, Knochenstruktur und Knochenqualität nicht im Detail bekannt. Mit Hilfe von in vitro Versuchen (Zellkultur) und in vivo Modellen werden auf genetischer Ebene (RT-PCR) und auf Proteinebene (Immunhistochemie, ELISA, Immunfluoreszenz, HPLC, SDS-PAGE) Wirkungsweisen von Bisphosphonaten untersucht und Möglichkeiten weiterer, neuerer Indikationsbereiche für Bisphosphonate getestet.

 

Arbeitsgruppe: B. Möller, Y. Açil, J Egberts, H. Terheyden, M. Zhou, J. Wiltfang

 

Thema: Präfabrikation von freien Knochentransplantaten mittels 3D printed Scaffold, rhBMP-2, VEGF und BMAC im Omentum majus am Kaninchenmodell (Vorversuch)

 

Die Rekonstruktion des Unterkiefers nach Teilresektion bei der Tumorchirurgie, nach Traumata, Infektionen oder angeborenen Fehlbildung ist auch heute noch eine Herausforderung für den Chirurgen, insbesondere nach Radiotherapie oder bei Patienten, die eine Knochenentnahme aus anderen Körperbereichen ablehnen. Das autologe freie Knochentransplantat ist immer noch „Goldener Standard“, da es die Vorteile von Osteogenese, Osteinduktion und –konduktion vereinigt. Das Transplantat kann mikrochirurgisch anastomosiert zur Rekonstruktion genutzt werden. Nachteile sind hierbei eine Zusatzoperation bei Entnahme, begrenzte Verfügbarkeit und das Problem der genauen Passform. Mittlerweile haben wir durch „Tissue Engineering“ mit rekombinantem Bone Morphogenetic Protein (rhBMP) bereits Erfolge in der Unterkieferrekonstruktion erzielen können.

Die Durchblutung von größeren Knochenkonstrukten stellt ein Hauptproblem dar. Prävaskularisierung in vitro hat sich als schwierig dargestellt. Daher wurde der Musculus latissimus dorsi als in vivo Bioreaktor genutzt um Knochentransplantate zu päfabrizieren. Die Transplantate (PCBF= prefabricated customized bone flaps) wurden mittels BMP benetztem Knochenersatzmaterial gebildet und durch Titanmesh individuell geformt. Dieses wurde in den Muskel implantiert um eine Osteogenese und Vaskularisation zu ermöglichen. Die Blutzufuhr erfolgt aus dem Gefäßstiel des Muskels. Es konnte bewiesen werden, dass das individuell präfabrizierte Knochentransplantat die Entnahmemorbidität senkt und die 3D Form des benötigten Knochensegments hergestellt werden konnte

Allerdings stellt die Entnahme des M. latissimus dorsi für den Patienten immer noch eine belastende OP dar, so dass nach weniger invasiven Möglichkeiten gesucht werden muß um Knochen zu präfabrizieren. Probleme des M. latissimus dorsi sind ebenfalls die große Muskelmanschette bei der Transplantation und geringe Zellzahl. Das Omentum majus wurde bereits mehrmals beschrieben als Transplantat zur Deckung von Weichgewebsdefekten im Kopf-Hals-Bereich. Der große Vorteil liegt in der hohen Flexibilität durch eine dünne Bindegewebsmanschette. Desweiteren wird eine hohe Präsenz an hämatopoetischen Stammzellen angenommen, da auch ohne Zugabe von Wachstumsfaktoren Knochen gebildet werden konnte.

Die Vaskularisation hat einen wichtigen Einfluß auf das Knochenwachstum, welches im Omentum majus durch die Dichte an Blutgefäßen und ein hohes Potential an Angiogenese ebenfalls einzigartige Bedingungen hervorbringt.

Ob das Omentum majus allerdings als Bioreaktor für eine Knochenpräfabrikation zur Rekonstruktion von Unterkieferdefekten dienen kann ist noch nicht bekannt.

 

Arbeitsgruppe:         B. Möller, Y. Açil, J Egberts, H. Terheyden, M. Zhou, J. Wiltfang

 

Thema: Unterkieferrekonstruktion durch präfabrizierte freie Knochentransplantate mittels 3D printed Scaffold, rhBMP-2, VEGF und BMAC im Omentum majus am Minischwein (Hauptversuch)

Das Ziel der Studie ist die Osteoinduktivität von BMAC, rhBMP-2 und VEGF in der Präfabrikation von Knochen im Omentum majus zu untersuchen.

Die Rekonstruktion des Unterkiefers nach Kontinuitätsresektionen stellt eine Herausforderung dar. Das autologe freie Knochentransplantat stellt immer noch den „Goldenen Standard“ dar und muss bei entsprechender Größe mikrochirurgisch anastomosiert werden. Nachteile sind hierbei eine Zusatzoperation bei Entnahme, begrenzte Verfügbarkeit und das Problem der genauen Passform. Mittlerweile haben wir durch „Tissue Engineering“ mit rekombinantem Bone Morphogenetic Protein (rhBMP) bereits Erfolge in der Unterkieferrekonstruktion erzielen können.

Die Durchblutung von größeren Knochenkonstrukten stellt ein Hauptproblem dar. Der Musculus latissimus dorsi wurde bisher als in vivo Bioreaktor genutzt um Knochentransplantate zu päfabrizieren. Die Transplantate (PCBF= prefabricated customized bone flaps) wurden mittels BMP benetztem Knochenersatzmaterial gebildet und durch Titanmesh individuell geformt. Dieses wurde in den Muskel implantiert um eine Osteogenese und Vaskularisation zu ermöglichen. Allerdings stellt die Entnahme des M. latissimus dorsi für den Patienten immer noch eine belastende OP dar, so dass nach weniger invasiven Möglichkeiten gesucht werden muss um Knochen zu präfabrizieren. Probleme des M. latissimus dorsi sind ebenfalls die große Muskelmanschette bei der Transplantation und geringe Zellzahl.

Das Omentum majus kann als Präfabrikationsort große Vorteile aufweisen: hohe Flexibilität durch eine dünne Bindegewebsmanschette, hohe Präsenz an hämatopoetischen Stammzellen, Möglickeit der Bildung eines Zentralgefäßes.

Wenn sich das Omentum majus im Vorversuch (Kaninchenmodell) als geeignet herausstellt erfolgt am Minischwein die Rekonstruktion eine Unterkieferdefektes durch ein mikrochirugisch anastomosiertes Knochentransplantat, welches vorher dreidimensional im Omentum majus präfabriziert wurde.

 

 

 

Arbeitsgruppe: B. Möller, Y. Açil, E. Felszeghy, J. Wiltfang

 

Thema: Etablierung eines Arthritismodells am Schwein zur Behandlung von Kiefergelenkserkrankungen

Die rheumatische Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Systemerkrankung, die durch eine Synovialitis zur Arthritis führt. Sie ist die häufigste Systemerkrankung des rheumatischen Formenkreises und befällt etwa 2 % der Bevölkerung. Bei 50 bis 75 % der Patienten mit RA kommt es im späteren Verlauf der Erkrankung zu einem Mitbefall des Kiefergelenks. Im fortgeschrittenen Stadium führt die RA der Kiefergelenke zur Zerstörung des Kondylus mit schmerzhafter Bewegungseinschränkung und Ankylose. Mit Fortdauer der rheumatischen Erkrankung steigt die Inzidenz pathologischer Kiefergelenksbefunde.

Wir planen erstmals das Etablieren eines Tiermodells mit Induktion einer Arthritis am Schwein. Das Kiefergelenk des Schweins als ein Vertreter der Omnivoren wird in der Literatur als eines der mit dem humanen Kiefergelenk am besten vergleichbaren eingestuft. In der gesamten Literatur werden ausschließlich Versuche bei Kleintieren beschrieben, die aber aufgrund der Anatomie und Funktion nicht auf den Menschen übertragen werden können.

Unser neues Tiermodell soll in Kooperation mit anderen Kliniken (Klinik für Nuklearmedizin, Klinik für Unfallchirurgie) als Basis weiterer Therapieansätze genutzt werden.

 

Arbeitsgruppe: B. Möller, Y. Açil, E. S. Lippross, D. Varoga, E. Felszeghy, J. Wiltfang

 

Thema: Behandlung der Kiefergelenkarthrose und -arthritis durch intraartikuläre Injektion von autologem Platelet-rich plasma

Die rheumatische Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Systemerkrankung, die durch eine Synovialitis zur Gelenkdestruktion führt. Sie ist die häufigste Systemerkrankung des rheumatischen Formenkreises und befällt etwa 1% der Bevölkerung. Der Befall des Kiefergelenkes ist eine häufige klinische Manifestation  der RA. Hier kommt es durch eine lokale inflammatorische Reaktion zur Zerstörung des Gelenkknorpels und des subchondralen Knochens. In vielen Fällen sind die Beschwerden mit starken Schmerzen und Funktionseinschränkungen verbunden

Für die meisten Gelenkbeschwerden im höheren Lebensalter ist jedoch die Osteoarthrose (OA), der Gelenkverschleiß verantwortlich. Ursächlich für diese Erkrankung ist ein Missverhältnis zwischen mechanischer Beanspruchung und Belastbarkeit des Knorpelgewebes, das durch vielfältige Faktoren bedingt sein kann. Der Abbau des Gelenkknorpels wird analog zur rheumatischen Arthritis vor allem durch die proinflammatorischen Zytokine TNF-alpha und Interleukin-1 gesteuert, so dass die medikamentöse Therapie dieser Erkrankung vor allem auf die Reduktion dieser  inflammtorischen Zytokine abzielt.

Um die Wundheilung zu verbessern und lokale Entzündungen zu verhindern, haben verschiedene Autoren den Einsatz von Platelet-rich Plasma vorgeschlagen. Platelet-rich Plasma (PRP) ist ein Thrombozytenkonzentrat, das sowohl in der Zellkultur, als auch in der klinischen Praxis zur Stimulation von Zell- bzw. Gewe-bewachstum eingesetzt wird.

Am Schweinemodell wird untersucht, ob die intraartikuläre Injektion von PRP die Gelenkdestruktion bei Arthritis und Arthrose verhindern, bzw. vermindern kann.

 

 

 

 

 

Arbeitsgruppe: B. Möller, Y. Açil, KA Schlegel, E. Felszeghy, H. Terheyden, J. Wiltfang

 

Thema: Topical application of bisphosphonate to prevent surface resorption of autologous bone grafts

Autologous corticocancellous bone grafts are frequently used for ridge augmentation in demanding defect types like in implant dentistry and craniofacial reconstructive and trauma surgery. The downside of autologous bone grafts is their unpredictable surface resorption. On the other hand, an internal osteoclastic resorption is necessary for the bone modelling process and the integration of the bone graft in the process well known as creeping substitution with newly formed bone.

Topical drug delivery techniques are emerging as a way of targeting the optimum dose of a bioactive substance to precisely where it is needed, rather than distributing excessive and unnecessary drug throughout the body via the systemic circulation. In bone graft procedures, therefore, the key benefit of localized drug delivery over systemic therapy is likely to be the maintenance of high concentrations of the drug at the target site, while reducing the risks of systemic toxicity and associated side effects.

Bisphosphonates can be applied topically in lower doses for local inhibition of bone resorption and they absorb spontaneously to the bone mineral surface. From there they are released by the action of the osteoclast itself and become internalized into the osteoclasts, which die then.

The purpose of this study was to modify established bone graft resorption protection covering (collagen membrane, bovine bone mineral) with locally applied bisphosphonate to prevent surface resorption of autologous bone grafts. To verify the needed dosage of BP it was used in different concentrations.

 

Arbeitsgruppe:         B. Möller, Y. Açil, J. Wiltfang, T. Arzt, HA Merten

 

Thema: Histologische Evaluation des Osseointegrationsverhaltens von oberflächenmodifizierten Dentalimplantaten aus Zirkoniumdioxidkeramik im Vergleich zu ähnlich strukturierten Titanimplantaten nach statischer und dynamischer Belastung beim adulten Göttinger Minischwein

Seit der wissenschaftlichen Anerkennung der implantat-prothetischen Rehabilitation im Jahre 1982 durch die Deutsche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde (DGZMK) hat diese Form der prothetischen Versorgung einen dramatischen Anstieg erlebt.

In jüngster Zeit hat sich gezeigt, dass sich im Unterschied zu den bisher verwendeten Dentalimplantaten aus Titan solche aus Zirkoniumdioxidkeramik erstaunlich resistent gegenüber einer Biofilmakkumulation erweisen. Darüberhinaus sind mögliche allergische Reaktionen auf Zirkoniumdioxid bisher nicht beschrieben worden. Allerdings gilt es die differenten biophysikalischen  und biochemischen Eigenschaften der beiden Werkstoffe Titan und Zirkoniumdioxid zu berücksichtigen, wobei der keramische Werkstoff aufgrund seiner Härte bei unphysiologischer Kaubelastung ein immanentes Frakturrisiko aufweist, wie dies in der Vergangenheit bereits für Dentalimplantate aus einer vergleichbaren Aluminiumoxidkeramik aufgezeigt werden konnte. Da die Oberflächengestaltung des Werkstoffes Zirkoniumdioxid hohe Ansprüche an die Implantathersteller stellt, ließ sich eine mit Titanimplantaten vergleichbare Mikroarchitektur bei der Herstellung von Zirkoniumdioxidimplantaten bisher nicht zufriedenstellend realisieren. Postimplantäre Misserfolge aufgrund ausbleibender Osseointegration sind hierfür sicherlich mitverantwortlich.

Nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand kann daher konstatiert werden, dass Dentalimplantate aus Zirkoniumdioxid sicherlich eine Bereicherung darstellen und besonders bei einer Metallunverträglichkeit indiziert sind. Vor der weiteren Verbreitung dieser Oxidkeramikimplantate sollten jedoch zunächst das  Osseointegrationsverhalten unter praxisnahen Bedingungen weiter untersucht werden, um einerseits die Ursachen der gegenüber Titanimplantaten erhöhten Bruchgefahr sowie die Gründe für die teils ausbleibende Osseoadaptation zu erurieren.

Vorrangiges Ziel sollte es daher sein, eine mit Titanimplantaten vergleichbare Mikrooberflächenarchitektur zu generieren, da hiermit womöglich ein wesentlicher innovativer Schritt in Richtung einer vorhersagbaren Osseointegration bewerkstelligt werden kann

Untersuchungsobjekt sind somit Oberflächencharakteristika der Zirkondioxidkeramik  im Vergleich zum Titan bezüglich der Mikrorauhigkeit und dessen Einfluss auf das Osseointegrationsverhalten. Neben der mechanischen Beschaffenheit der Implantatoberflächen soll auch deren energetischer Zustand (Polarität, Hydrophilie) beeinflusst werden, um dessen Auswirkung auf die Knochenanwuchsrate zu untersuchen.

 

Arbeitsgruppe: B. Möller, Y. Açil, E. Behrens, H. Terheyden, KA. Schlegel, J. Wiltfang

 

Thema: Highly Pourous Hydroxyapatite with and without local harvested bone in Sinus floor augmentation - A histometric study in pigs.

The placement of dental implants in the atrophic posterior maxilla is challenging in implant surgery. Therefore the sinus lift procedure is an important technique in order to increase the vertical and horizontal bone height prior to dental implant insertion. It has become a standard procedure and allowing the placement of dental implants of sufficient length and satisfying initial stability

To overcome extensive bone grafting, correlated to donor site morbidity, various synthetic or bovine-derived alternatives are used to simplify the grafting procedure. Another main drawbacks of autologous bone grafts besides the additional surgical side are the limited availability and the tendency to resorption.

The aim of the present study was to investigate whether a fully synthetic, nano-structured hydroxyapatite-based bone substitute material, compared to the use with additionally mixture of local harvested bone has the potential to act as a sufficient biomaterial in sinus floor augmentation. Both treatment procedures will prevent an additional harvesting of autologous bone from an intra- or extraoral sites and can mean an early implant load due to a suprastructure. The consideration was to simplify the procedure so, neither autologous bone have to be raised from a different side or venous blood have to be taken to accelerate the bone formation.

 

Arbeitsgruppe: B. Möller, Y. Açil, S. Stein, E. Behrens, H. Terheyden, KA. Schlegel, J. Wiltfang

 

Thema: Vergleich der Osseointegration von Keramik- und Titanimplantaten mit und ohne Primärstabilität im Tiermodell

Die prothetische Rehabilitation durch den Einsatz dentaler enossaler Implantate stellt in der modernen Zahnheilkunde einen massgeblichen Bestandteil dar. Durch die ausgezeichnete Erfolgsrate ist der Implantatmarkt stark wachsend.

In den letzten 30 Jahren war Titan das Mittel der Wahl in Bezug auf verwendete Materialien in der Implantologie. Im Gegensatz zu den frühen Aluminiumoxid-Keramikimplantaten, die aufgrund einer ausgeprägten Frakturanfälligkeit oft zu Misserfolgen führten, scheinen die heutigen Keramikimplantate aus Zirkoniumdioxid eine adäquate Alternative zu Titan darzustellen. Zirkondioxid als Werkstoff ist hoch biokompatibel und osteokonduktiv, die Biokompatibilität scheint sogar der von Titan zu ähneln. Ebenso scheinen Zirkondioxidimplantate eine ähnlich hohe Osseointegration wie Titanimplantate zu erreichen.

Klinische Studien ergaben sehr gute Überlebensraten bei Zirkonimplantaten von 93%, wobei das Einbringdrehmoment beziehungsweise die Primärstabilität dabei nicht berücksichtigt wurden. Unter Anderem kann eine Einführung von Bohrprotokollen mit unterdimensionierten Bohrergrößen sowie spezielle Implantatdesigns oder auch die Schienung respektive Verblockung von Implantaten zu einer höheren Primärstabilität führen.

In der vorliegenden Arbeit werden vergleichende Untersuchungen zur Osseointegration von Zirkon- und  Titanimplantaten im Rahmen einer experimentellen Studie an Hausschweinen durchgeführt. Hierbei wird ein besonderer Fokus auf die Notwendigkeit der Primärstabilität für eine erfolgreiche ossäre Einheilung, die letztendlich die Überlebensrate der Implantate maßgeblich beeinflusst, gerichtet. Zu diesem Zweck wird ein Vergleich zwischen Zirkon- und Titanimplantaten mit der Verwendung verschiedener Drehmomente bei Insertion gezogen, um unter histomorphologischem Hintergrund die Hartgewebsintegration und den Knochen-Implantat-Kontakt zu untersuchen.

 

Arbeitsgruppe: B. Möller, Y. Açil, H. Naujokat, B. Kimmig, J. Wiltfang

 

Thema: Stem cell therapy for salivary gland regenaration after head and neck irradiation

Treatment for most patients with head and neck cancers includes ionizing radiation. An irreversible damage to salivary glands could be the consequence. This is accompanied by a loss of fluid-secreting acinar-cells and a considerable decrease of saliva output. There are still no effective therapies for hyposalivation caused by irradiation till today.

Cell-based therapies are receiving more and more attention to regenerate the salivary gland function. Aim of the study is to investigated whether stem cells can differentiate into salivary

 

Arbeitsgruppe: N Purcz, S Tiwari, C Heneweer, Y. Açil, O Penate-Medina, O Gavrilova, C-C Glüer, H Kalthoff

 

Thema: Intraoperativ fluoreszenzkontrollierte Resektion von Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen im Mausmodell

Ein entscheidender Parameter für das rezidivfreie Überleben nach operativer Entfernung von oralen Plattenepithelkarzinomen ist die vollständige Tumorresektion. Hierzu gibt es kein klinisches Verfahren zur direkten intraoperativen Kontrolle. Zur Überprüfung können nur histopathologische Schnellschnitte eingesetzt werden, die die dreidimensionale Situation des OP-Situs nur unzureichend wiedergeben können. Durch den Einsatz neuartiger multimodaler Nanopartikel möchten wir ein Verfahren zur intraoperativen fluoreszenzbasierten Schnittrandkontrolle entwickeln. Hierzu steht ein neues Operationsmikroskop mit Fluoreszenz-Bildgebung zur Verfügung. Die Nanopartikel sind mit dem Fluoreszenzfarbstoff Cy5 und 131I markiert und gegen αvβ3-Integrine gerichtet. Die in-vivo Darstellung mit einem gegen αvβ3-Integrine gerichteten Fluoreszenzmarker konnten wir in unserem neu etablierten Mausmodell erfolgreich zeigen. Um die Übertragbarkeit in die Klinik zu zeigen, untersuchen wir die Expression von αvβ3-Integrinen an humanen Gewebeproben. Die Validierung der bereits durchgeführten Expressionsanalyse von Tumorfällen erfolgt immunhistochemisch.