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PET in der Onkologie

Die diagnostische Wertigkeit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in der klinischen Onkologie

N. Czech, W. Brenner, W. U. Kampen, E. Henze
Klinik für Nuklearmedizin (Direktor: Univ.-Prof. Dr. E. Henze),
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

Krebs zählt nach wie vor zu den häufigsten Todesursachen weltweit. In der Bekämpfung dieser Krankheit spielen heute die ständig verbesserten Therapie-, aber vor allen Dingen auch exaktere Diagnoseverfahren eine entscheidende Rolle. Nur eine genaue Kenntnis der Erkrankung, der Lage und Ausdehnung des Tumors und vor allen Dingen des Stadiums ermöglicht es dem behandelnden Arzt, aus den zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten die optimale(n) auszuwählen. Bei dieser "Charakterisierung" der Tumorerkrankung bietet die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), ein nuklearmedizinisches Verfahren, eine ganz entscheidende Hilfestellung. Häufig erheblich früher als andere, morphologisch orientierte Verfahren (Sonographie, CT, MRT) sowie funktionsdarstellende Techniken (Szintigraphie) ermöglicht sie eine genaue Beurteilung der Krebserkrankung. Die PET konzentriert sich vor allem auf die Differenzierung von Tumorgewebe versus benigne Läsionen bzw. postoperatives Narbengewebe, auf die Früh- sowie Rezidivdiagnostik, das Staging von Lymphknoten- sowie Fernmetastasen und auf das Therapiemonitoring.

Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, die Technik sowie die Physiologie der im Bereich der onkologischen PET-Diagnostik in erster Linie verwendeten Untersuchungssubstanz F18-FDG zum besseren Verständnis der Methodik kurz darzustellen und die in Konsensuskonferenzen mit Onkologen, Strahlentherapeuten, Gynäkologen, Urologen und Chirurgen erarbeiteten Indikationen im Bereich der Onkologie, wie sie auch von den Krankenkassen in der Regel anerkannt werden, aufzuzeigen. Dieser Artikel soll helfen, PET gezielt und kosteneffektiv in der Diagnostik und im Therapiemanagement von Tumorpatienten einzusetzen.

Grundlagen der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)

Das PET-Prinzip basiert auf den speziellen physikalischen Eigenschaften von Positronen, die bei dem Zerfall bestimmter radioaktiver Isotope freigesetzt werden und nach Vereinigung mit einem Elektron zwei Energiequanten mit einer Energie von jeweils 511 keV im 180°-Winkel auseinanderfliegen lassen (9). Der Nachweis eines Zerfallsereignisses erfolgt durch die gleichzeitige Registrierung beider Quanten in gegenüberliegenden Szintillationsdetektoren (Koinzidenz). Zur Bestimmung der Aktivitätsverteilung in einem Untersuchungsobjekt müssen möglichst viele Koinzidenzen gewonnen werden. Diesem Umstand wird in den Positronen-Emissions-Tomographen Rechnung getragen, indem die Detektorpaare in einem Ring angeordnet vorliegen. Je mehr Detektoren und je kleiner die Detektorenunterteilung, desto größer ist die Auflösung, die bei den heutigen Tomographen etwa 4-6 mm beträgt (5).

Dieses System bietet zusätzlich eine einzigartige Besonderheit in der nuklearmedizinischen Bildgebung im Gegensatz zu der herkömmlichen Einzelphotonenszintigraphie (SPECT): Es benötigt keine Bleifilter zur Richtungsdefinition bzw. Absorption von unerwünschten Quanten. Daher ist die Empfindlichkeit sehr viel höher (Faktor >100) und stellt somit eine hochentwickelte spezielle Gammakamera dar, die äußerlich einem Computertomographen ähneln. Ein weiterer Vorteil der PET sind die unterschiedlichen Positronenstrahler, unter anderem Kohlenstoff (C11), Sauerstoff (O15) und Fluor (F18), die Biomoleküle markieren können ohne deren biochemische Eigenschaften zu verändern, z. B. F18-FDG (Fluor-18-Desoxyglucose.

Fluor-18-Desoxyglucose

Das in der PET-Tumordiagnostik weltweit mit Abstand am häufigsten eingesetzte Radiopharmakon ist Fluor-18-Desoxyglucose. Die Markierung des Zuckermoleküls Desoxyglucose erfolgt dabei mit dem Positronenstrahler Fluor-18 (Halbwertszeit von 110 Minuten). Das fertige Radiopharmakon wird in der Regel mit einer Aktivität von 200 - 400 MBq FDG intravenös injiziert. Die effektive Äquivalentdosis (Ganzkörper) der damit verbundenen Strahlenbelastung liegt bei 4 - 8 mSv und somit z.B. in der Größenordnung einer Computertomographie. FDG verursacht in der verwendeten Menge keine meßbare Toxizität, Nebenwirkungen sind ebenfalls keine bekannt.

Im Organismus verhält sich die F-18-markierte Desoxyglucose analog zu Glucose, d. h., das Radiopharmarkon wird physiologischerweise von Herzmuskelzellen, Skelettmuskelzellen, Fettzellen sowie von Gehirnzellen aufgenommen. Dabei erfolgt die Aufnahme in Herz- und Skelettmuskelzellen sowie in Fettzellen insulinabhängig. Intrazellulär wird FDG in den Stoffwechselweg der Glucose, die Glykolyse, eingeschleust und in einem ersten Schritt zu F18-Desoxy-Glucose-6-Phosphat phosphoryliert. Da es sich bei FDG jedoch um einen "falschen" Glykolysemetaboliten handelt, der an den weiteren Schritten der Glykolyse nicht teilnimmt und auch die Rückreaktion mit Dephosphorylierung und anschließendem Auswaschen aus der Zelle nur minimal ist, kommt es über die Zeit zu einer intrazellulären Akkumulation des Radiopharmakons.

Da Krebszellen aufgrund ihres unkontrollierten Wachstums ungleich mehr Nährstoffe wie Glucose oder Aminosäuren verbrauchen als normales Gewebe, ist die tumorale Glucoseaufnahme oft um mehr als das zehnfache gegenüber dem Normalgewebe gesteigert. Dieser erhöhte Glucosestoffwechsel in Tumoren führt zu einer vermehrten Aufnahme und einem konsekutiven Trapping von FDG in Tumorzellen im Vergleich zu normalen Zellen. Damit eignet sich FDG prinzipiell zur Frühdiagnostik, Stadieneinteilung und Therapiekontrolle von Krebserkrankungen (3, 8).

Die Kenntnis dieser physiologischen Stoffwechselmechanismen von FDG erklärt, warum bei Tumorpatienten die Untersuchung im normoglykämischen Zustand nach einer ausreichenden Fastenperiode von 6 - 12 Stunden erforderlich ist: Unter diesen Bedingungen ist die Insulinausschüttung und damit die Aufnahme von Glucose bzw. FDG insbesondere in Muskel- und Fettzellen minimal. Dies reduziert die Traceraufnahme in normales Gewebe und erhöht so den Tumor-/Background-Quotienten und damit auch die Erkennbarkeit kleinerer Läsionen. Die PET-Untersuchung erfolgt in der Regel 60 - 120 Minuten nach Injektion von FDG. Die Untersuchungsdauer liegt je nach Anzahl der erforderlichen Meßpositionen für das gewünschte Untersuchungsgebiet (Ganzkörper- oder Teilkörperuntersuchungen) bei durchschnittlich einer Stunde.

Die FDG-PET stellt insbesondere für den Bereich der Onkologie ein hochauflösendes, sehr sensitives und derzeit das am höchsten spezifische Untersuchungsverfahren dar, das mit kurzlebigen Radionukliden arbeitet, daher kurzfristig wiederholt eingesetzt werden kann und sich für Verlaufskontrollen hervorragend eignet. Die hohe Spezifität in der Onkologie wird nur in geringem Ausmaß durch die Differentialdiagnose entzündlicher Prozesse eingeschränkt. Derartige Befunde sind daher klinisch und anamnestisch vor der PET-Untersuchung zu eruieren. Der Einsatz der Bildfusion von FDG-PET-Ergebnissen mit CT- oder MRT-Bildern ergibt eine deutliche Verbesserung der Bildinterpretation in Bezug auf die Genauigkeit einer Korrelation von funktionellen mit morphologischen Strukturen. Optimale Verhältnisse bietet diesbezüglich die neueste PET-Generation, die bereits mit einem CT-Scanner in einem Gerät vereinigt ist.

Klinische Ergebnisse in der Onkologie

Aufgrund der hohen Kosten für eine PET-Studie spielen in Zeiten knapper finanzieller Ressourcen eine kritische Bewertung der klinischen Aussagekraft der PET und damit eine exakte Definition der Indikationen eine wichtige Rolle. Daher wurden im Rahmen von Konsensuskonferenzen für die verschiedensten Tumorerkrankungen Indikationslisten erarbeitet, die sowohl dem zuweisenden Arzt wie auch dem Nuklearmediziner helfen sollen, eine optimale Diagnostik bei hoher Kosteneffektivität zu gewährleisten.

Die klinische Aussagekraft der PET wurde entsprechend den Klassen Ia (angemessen), Ib (akzeptabel), IIa (hilfreich), IIb (noch keine Bewertung möglich) und III (ohne Nutzen) bewertet. Dabei bedeutet die Klassifikation IIb, daß derzeit aufgrund der Datenlage vorhandener Studien die klinische Aussagekraft noch nicht ausreichend dokumentiert ist und somit ein Einsatz der PET für diese Fragestellung noch nicht allgemein empfohlen werden kann. Auch bei einer Indikation Klasse III kann eine PET-Untersuchung im Einzelfall jedoch durchaus sinnvoll für den Patienten sein. Die Indikation ist hierbei, wie im übrigen bei jedem diagnostischen Verfahren, aufgrund der jeweiligen individuellen Patientensituation zu stellen und nur dann sinnvoll, wenn sich aus dem Befund therapeutische Konsequenzen ableiten lassen.

Leider wurde bei der Bewertung der einzelnen Indikationen der FDG-PET in der Onkologie nicht der Zeitpunkt des Einsatzes der Positronenemissionstomographie in der diagnostischen Kaskade festgelegt. Es besteht aufgrund der o. g. Potenzen dieses Verfahrens der dringliche Wunsch die PET möglichst frühzeitig im onkologischen Staging, zumindest früher als zum heutigen Zeitpunkt angewandt, einzusetzen, auch um weitere kostenträchtige Untersuchungen zu vermeiden.

Empfohlene Indikationen

Entsprechend den Ergebnissen der letzten interdisziplinären Konsensuskonferenz PET in der Onkologie am 12.09.97 in Ulm wurden nachfolgende Bewertungen erarbeitet und publiziert (6).

Ia Indikationen

Differenzierte Schilddrüsen-Karzinome:
vermutetes Rezidiv oder Metastasen (hTG-Erhöhung oder pathologische morphologische Bildgebung) und negativer Jod-Scan

Hirn

Rezidivdiagnostik bei High-grade Gliomen; Erkennung der malignen Entdifferenzierung eines Gliomerezidivs; Bestimmung des Biopsieortes bei Verdacht auf Gliom

Kolorektale Karzinome

Restaging (Lokalrezidiv, Lymphknotenmetastasen, Fernmetastasen) bei begründetem Verdacht (z. B. Tumormarkererhöhung oder pathologische Bildgebung)

Kopf-Hals

Suche nach unbekanntem Primärtumor bei sonst negativer Bildgebung und vorliegender Histologie (2)

Malignes Melanom

Stadium II und III (Lymphknotenstaging, Fernmetastasen)

Nicht kleinzelliges Bronchial-Karzinom

peripherer Rundherd bei Risikopatienten, Lokalrezidiv, Lymphknotenstaging (7)

Pankreas

Primärtumor-Differentialdiagnostik (4)

Ib Indikationen

Differenzierte Schilddrüsen-Karzinome:
Bei nachgewiesenem jodspeichernden Rezidiv/Fernmetastasen zur Detektion weiterer Tumormanifestationen, wenn ein Einfluß auf die Therapie zu erwarten ist

Hirn

Biologische Aggressivität von Gliomen

Kolorektale Karzinome

Therapiekontrolle: nach Chemotherapie

Kopf/Hals

Lymphknoten-Staging (Primärtumor resektabel)

Maligne Lymphome

Resttumor nach Therapie, Primärstaging

Nicht-semiomatöse Keimzelltumore des Mannes

Therapiekontrolle, außer bei differenziertem Teratom

Pankreas

Lokalrezidiv nur bei vorhandener therapeutischer Option

IIa Indikationen

Blasen-Karzinom

Lymphknotenstaging

Hirn

präoperative Funktionsdiagnostik, Therapiekontrolle

Kolorektales Karzinome

Therapiekontrolle (Strahlentherapie)

Kopf-Hals

Lokalrezidiv (mehr als 3 Monate nach Radiatio)

Maligne Lymphome

Restaging, Rezidivdiagnostik

Mamma-Karzinom

Primärtumorsuche, Lokalrezidivdiagnostik, Lymphknotenstaging, Fernmetastasen bei Hochrisikopatienten, Therapiekontrolle

Nicht kleinzelliges Bronchial-Karzinom

Therapiekontrolle

Nicht-seminomatöse Keimzelltumore des Mannes

Lymphknoten-Staging, Restaging

Ovarial-Karzinom

Rezidiv/Restaging

Potentielle Indikationen ohne abschließende Bewertung

Bei zahlreichen weiteren onkologischen Fragestellungen ist ein Einsatz im Einzelfall durchaus sinnvoll, diese Indikationen sind jedoch bisher noch nicht durch prospektive klinische Studien mit ausreichender Fallzahl dokumentiert.

Blasen-Karzinom

Lokalrezidiv; Fernmetastasen; Therapiekontrolle

Differenzierte Schilddrüsen-Karzinome

Lymphknoten-Staging; Therapiekontrolle

Endokrine/neuroendokrine Tumore

alle Fragestellungen

Gynäkologische Tumore (Vulva, Endometrium, Vagina, Cervix)

alle Fragestellungen

Kolorektale Karzinome

Primärstaging vor Primärtumor-OP (bei CEA > 30 ng/ml und negativer Bildgebung bezüglich Fernmetastasen)

Kopf-Hals

Lymphknoten-Staging (nicht resektabler Primärtumor); Therapiekontrolle; Zweitkarzinom

Maligne Lymphome

Frühe Therapiekontrolle (mehr als 6 Wochen nach erfolgter Therapie)

Malignes Melanom

Therapiekontrolle

Mamma-Karzinom

Fernmetastasen, außer bei Hochrisikopatientinnen

Nicht kleinzelliges Bronchial-Karzinom

Fernmetastasen

Nicht-seminomatöse Keimzelltumore des Mannes

Teratom

Nierenzell-Karzinom

Lokalrezidiv; Fernmetastasen

Ovarial-Karzinom

Primärtumor; Fernmetastasen; Peritoneal-Karzinose; Therapiekontrolle

Pankreas

Lymphknotenstaging; Fernmetastasen

Prostata-Karzinom

Lokalrezidiv

Seminom

Lymphknotenstaging, Therapie-Kontrolle

 

Aufgrund eines nachgewiesenen fehlenden Nutzens bzw. fehlender klinischer Konsequenzen wurde die PET-Diagnostik bei folgenden Fragestellungen nach Klasse III bewertet: Alle diagnostischen Fragestellungen bei der chronischen lymphatischen Leukämie, die Primärtumordiagnostik beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom, die Primärtumordiagnostik beim Blasenkarzinom, das Primärstaging bei kolorektalen Karzinomen mit Ausnahme eines über 30 ng/ml erhöhten CEA-Spiegels ohne Metastasennachweis, die Primärtumordiagnostik bei Kopf-Halstumoren mit nachgewiesenem Primärtumor, die Diagnostik beim malignen Melanom im Stadium I, die Primärtumordiagnostik und Lokalrezidivabklärung bei nicht seminomatösen Keimzelltumoren des Mannes, die Primärtumordiagnostik, Lymphknotenstaging und Therapiekontrolle beim Nierenzellkarzinom, das Lymphknotenstaging beim Ovarialkarzinom sowie die Primärtumordiagnostik, Lymphknotenstaging, Fernmetastasen und Therapiekontrolle beim Prostatakarzinom.

Dr. N. Czech, Dr. W. Brenner, W. U. Kampen, Prof. Dr. E. Henze

Dr. U. Lützen, Dr. C. Winkler, Dr. M. Marx, Dr. R. Wilhelm, M. Lürken

(1) Bumann D., M. de Witt, W. Beyer, M. Beese, M. Lübeck, E. Bücheler, M. Clausen: Computertomographie und F-18-FDG-Positronen-Emissions-Tomographie im Staging maligner Lymphome: ein Vergleich. Fortschr. Röntgenstr. 168 (1998), 457

(2) Chisin R..: Nuclear Medicine in Head and Neck Oncology: Reality and Perspectives. J. Nucl. Med. 40 (1999), 91

(3) Delbeke, D.: Oncological Applications of FDG PET Imaging. J. Nucl. Med. 40 (1999), 1706

(4) Delbeke D., D. M. Rose, W. C. Chapman, C. W. Pinson, J. K. Wright, R. D. Beauchamp, Y. Shyr, S. D. Leach: Optimal Interpretation of FDG PET in the Diagnosis, Staging and Management of Pancreatic Carcinoma. J Nucl Med 40 (1999), 1784

(5) Newiger. In Ruhlmann, J., P. Oehr, H.-J. Biersack (Ed.): PET in der Onkologie: Grundlagen und klinische Anwendungen (Springer-Verlag: Berlin-Heidelberg-New York 1998), 3

(6) Reske, S.N., R. Bares, U. Büll, A. Guhlmann, E. Moser, M.F. Wannenmacher: Klinische Wertigkeit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei onkologischen Fragestellungen: Ergebnisse einer interdisziplinären Konsensuskonferenz. Nuklearmedizin 35 (1996), 42

(7) Weber W., M. Weiss: Tumorerkrankungen der Lunge. Der Nuklearmediziner 3 (1998), 187

(8) Weber, W.A., S. Ziegler, R. Thödtmann, A.-R. Hanauske, M. Schwaiger: Reproducibility of Metabolic Measurements in Malignant Tumors Using FDG PET. J Nucl Med 40 (1999), 1771

(9) Ziegler, S.: Grundlagen, Physik, Qualitätskontrolle. In Wieler, H. J. (Ed.): PET in der klinischen Onkologie (Steinkopff Verlag: Darmstadt 1999), 7

(Literatur auch beim Verfasser bzw. über Internet; die Arbeit wurde veröffentlicht in der "Deutschen Medizinischen Wochenschrift 125 (18): 565-567, 2000" )