Studie

early High Risk (early HR):
keine komplette Remission am Tag 33 oder
Positivität für KMT2A-AFF1 oder
Positivität für TCF3-HLF oder
Hypodiploidie (< 45 Chromosomen) oder
FCM-MRD in KM am Tag 15 >= 10% und nicht ETV6-RUNX1 positiv oder
IKZF1plus und PCR-MRD am TP1 positiv oder nicht eindeutig und nicht positiv für ETV6-RUNX1, TCF3-PBX1 oder KMT2A Rearr. außer KMT2A-AFF1 oder
PCR-MRD am TP1 ≥ 5×10-4 oder
Alter < 1 Jahr und jedes KMT2A-Rearrangement

High Risk (HR):
keine komplette Remission am Tag 33 oder
Positivität für KMT2A-AFF1 oder
Positivität für TCF3-HLF oder
Hypodiploidie (<45 Chromosomen) oder
FCM-MRD in KM am Tag 15 >= 10% und nicht positiv für ETV6-RUNX1 oder
IKZF1plus und PCR-MRD bei TP1 positiv oder nicht eindeutig und nicht positiv für ETV6-RUNX1, TCF3-PBX1 oder KMT2A Rearr. außer KMT2A-AFF1 oder
PCR-MRD am TP1 ≥ 5×10-4 und positiv < 5×10-4 am TP2 (PCR-MRD SER) oder
PCR-MRD am TP2 ≥ 5×10-4 oder
Alter < 1 Jahr und eine KMT2A-Rearrangement

Standard Risk (SR):
keine HR-Kriterien und
PCR-MRD am TP1 negativ für alle untersuchten Marker mit mindestens einem Marker im quantitativen Bereich von ≤ 10-4 oder
nicht eindeutiges PCR-MRD-Ergebnis am TP1 und PCR-MRD nicht positiv am TP2 und FCM-MRD im KM am Tag 15 < 0.1%

Early Standard Risk (early SR):
Komplette Remission am Tag 33 und
FCM-MRD im KM am Tag 15 < 10% und
Prednisone-Good-Response und
PCR-MRD am TP1 negativ für alle untersuchten Marker mit mindestens einem Marker im quantitativen Bereich von ≤ 10-4 oder
nicht eindeutiges PCR-MRD-Ergebnis am TP1 und FCM-MRD im KM am Tag 15 < 0.1%

High Risk (HR):
keine komplette Remission am Tag 33 oder
FCM-MRD im KM am Tag 15 >=10% oder
Prednisone-Poor-Response oder
PCR-MRD am TP2 >= 5×10-4

Non-High Risk (non-HR):
Keine HR-Kriterien

Randomisierung R-eHR:
Early High-risk (early HR) pB-ALL definiert durch Genetik und/oder unzureichendes Therapieansprechen in der Induktion: Kann das pEFS (ab Zeitpunkt der Randomisierung) durch die zusätzliche Therapie mit dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib in der verlängerten Konsolidierungsphase im Vergleich mit der standardmäßigen erweiterten Konsolidierung verbessert werden (randomisierte Fragestellung)?

Randomisierung R-HR:
High-risk (HR) pB-ALL definiert durch Genetik und/oder unzureichendes Therapieansprechen am Ende der Konsolidierung: Kann das pEFS (ab Zeitpunkt der Randomisierung) verbessert werden durch ein Behandlungskonzept, das zwei Zyklen einer Postkonsolidierungsimmuntherapie mit Blinatumomab (15 μg/m²/d für 28 Tage pro Zyklus) plus 4 intrathekale Methotrexat-Dosen umfasst und die zwei konventionelle hochintensive Chemotherapiekurse ersetzt (randomisierte Fragestellung)?

Randomisierung R-MR:
Intermediate risk (MR) pB-ALL definiert durch Genetik und intermediäre MRD-Antwort: Kann die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens (pDFS) (ab Zeitpunkt der Randomisierung) durch zusätzliche Therapie mit einem Zyklus einer Postreintensivierungsimmuntherapie mit Blinatomomab (15 μg/m²/Tag für 28 Tage) erhöht werden (randomisierte Fragestellung)?

Randomisierung R-T:
Early non-standard risk (early non-SR) bei T-ALL-Patienten definiert durch Therapieansprechen in der Induktion: Kann das pEFS (ab Zeitpunkt der Randomisierung) verbessert werden durch eine Verlängerung der Standardkonsolidierungsphase um 14 Tage mit einer kumulativen Erhöhung der Dosis von Cyclophosphamid, Cytarabin und 6-Mercaptopurin um 50% (randomisierte Fragestellung)?

Alle Randomisierungen:
Kann das Gesamtüberleben durch die Behandlung im experimentellen Arm verbessert werden?

Alle Randomisierungen:
Wie hoch ist die Inzidenz von therapiebedingten Toxizitäten und Mortalität im experimentellen Arm im Vergleich zum Standardarm?

Randomisierung R-eHR:
Kann die MRD-Last nach der Konsolidierungsbehandlung durch die zusätzliche Behandlung mit Bortezomib reduziert werden?

Randomisierung R-HR:
Können therapiebedingte lebensbedrohliche Komplikationen und Mortalität während der intensivierten Konsolidierungsphase einer Hochrisikobehandlung reduziert werden, wenn zwei intensive Chemotherapie-Kurse durch zwei Zyklen der Immuntherapie mit Blinatumomab ersetzt werden?

Randomisierung R-HR:
Wie hoch ist der Anteil der Patienten mit unzureichendem MRD-Response auf Blinatumomab, wie im Protokoll definiert, im Vergleich zum MRD-Response nach dem HR-2′-Block im Kontrollarm?

Randomisierung R-HR:
Kann die MRD-Last nach dem ersten Zyklus (HR-2’/ Blinatumomab) und dem zweiten Zyklus (HR-3’/Blinatumomab) im Prüfarm reduziert werden im Vergleich zur konventionellen intensiven Chemotherapie?

Randomisierung R-MR:
Wie hoch ist der Anteil der Patienten mit positivem MRD nach Reintensivierung im Protokoll II, die unter dem Blinatumomab-Zyklus MRD-negativ werden, im Vergleich zu 4 Wochen Standard-Erhaltungstherapie?

Randomisierung R-T:
Kann die MRD-Last nach der Konsolidierungsbehandlung durch Verlängerung der Konsolidierungsphase reduziert werden?

Standard-Risikopatienten:
Ist das klinische Ergebnis vergleichbar mit dem der Standard-Risikopatienten in der Studie AIEOP-BFM ALL 2009?

Randomisierung R-eHR, R-HR und R-T:
Zytomorphologischer oder molekularer Non-Response (Resistenz gegen die Protokollbehandlung, Ereignis am Tag Null), Rückfall, Zweitmalignom oder Tod jeglicher Ursache. Dies wird als EFS-Zeit bezeichnet

Randomisierung R-MR:
Rückfall, Zweitmalignom oder Tod jeglicher Ursache. Dies wird als DFS-Zeit bezeichnet.

Überleben – mit Beginn am gleichen Zeitpunkt wie EFS/DFS

Häufigkeit und Inzidenz therapiebedingter Mortalität in der Induktion oder in CCR

Häufigkeit und Inzidenz medizinisch bedeutsamer AE sowie SAE in spezifischen Protokollphasen, randomisierten Armen und insgesamt während des Follow-up

MRD-Last nach den randomisierten Therapiephasen (R-eHR, R-HR, R-MR und R-T)

MRD-Last nach dem ersten/zweiten Zyklus von Blinatumomab oder nach dem HR-2’/HR3′-Block (R-HR)

Anteil der Patienten mit schlechtem MRD-Response auf den ersten Blinatumomab-Zyklus („Blinatumomab Poor-Response“) (R-HR)

AIEOP (Italien)

BFM-A (Österreich)

BFM-G (Deutschland)

BFM-CH (Schweiz)

ANZCHOG (Australien)

CPH (Tschechische Republik)

INS (Israel)

SPHOS (Slowakei)

neu diagnostizierte akute lymphoblastische Leukämie oder

neu diagnostizierte akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL), die eines der folgenden Kriterien erfüllt:
- biphänotypisch mit überwiegender Zugehörigkeit zur T- oder B-Zelllinie
- bilineär mit einer dominanten lymphoblastischen Population oder bei Vorliegen einer guten Begründung dafür, einen solchen Patienten mit einem ALL-basierten Therapieregime zu behandeln

neu diagnostizierte akute undifferenzierte Leukämie

Alter <18 Jahre (bis 17 Jahre und 365 Tage) am Tag der Diagnose

Behandlung in einem teilnehmenden Zentrum

schriftliche Einverständniserklärung für die Teilnahme an der Studie und für die Weiterleitung und Verarbeitung von Daten

Ph+ (BCR-ABL1 oder t(9;22)-positive) ALL2

Bilineäre Leukämie mit einer lymphoblastischen und einer separaten nicht-lymphoblastischen (≥ 10% der Gesamtzellen) Blastenpopulation

Vorbehandlung mit Zytostatika

Glukokortikoid-Vorbehandlung mit ≥ 1 mg/kg/Tag für mehr als zwei Wochen während des letzten Monats vor der Diagnose

Beginn der Behandlung nach einem anderen Protokoll

Grunderkrankung, die eine Behandlung nach dem Protokoll nicht zulässt

ALL diagnostiziert als Zweitmalignom bei vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie

Vorliegen einer Schwangerschaft oder Stillzeit

Sexuell aktive Jugendliche, die nicht willens sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode (Pearl-Index <1) bis 12 Monate nach Ende der antileukämischen Therapie anzuwenden

Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, mit Ausnahme von Begleitstudien zur Supportivtherapie, die vom Sponsor genehmigt wurden

Lebendimpfung innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Protokollbehandlung