Immunmodulatorische Beeinflussung von Interleukin (IL)-6 Signalwegen im Mausmodell der nichtinfektiösen Uveitis
Die Uveitis ist eine infektiöse oder nicht-infektiöse inflammatorische Erkrankung der Uvea. Mit einer Inzidenz von etwa 50/100.000 Personenjahren1,2 ist die Uveitis eine häufige Ursache für Erblindung im Sinne des Gesetzes. Makulaödem, Sekundärglaukom, Gefäßokklusionen und Netzhautdegeneration sind typische Komplikationen schwerer Uveitiden mit einhergehendem Sehverlust. Bei den infektiösen Uveitiden wird das Pathogen in der Regel gefunden und spezifisch behandelt. Die Pathophysiologie der häufigeren nicht-infektiösen autoimmun Uveitis ist vielschichtig. Der wissenschaftliche Fortschritt führt zu einem wachsenden Verständnis der für die Entstehung und Aufrechterhaltung verantwortlichen Pathomechanismen. Auf Basis des Verständnisses der Pathologie von autoimmun Erkrankungen können spezifische Therapien entwickelt werden.
Der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α Blocker Adalimumab hat erst kürzlich die Zulassung zur Behandlung der nicht-infektiösen Uveitis posterior erhalten3. Auch Cluster of Differentiation (CD)20 Antagonisten4 und Interleukin (IL)-6 Rezeptor Antagonisten5 werden zur Behandlung der nicht-infektiösen Uveitis verwendet. Die o.g. modernen Biologika modellieren das Immunsystem. Sie werden alle systemisch angewandt und haben den Nachteil der systemischen Nebenwirkungen, zum Beispiel eine gesteigerte Anzahl an schweren Infektionen6 und mögliche Organtoxizität7.
Intravitreale Therapien, ähnlich der topischen Therapien, haben nahezu keine systemischen Nebenwirkungen. Es kann allerdings zu ausgeprägten lokalen Nebenwirkungen kommen, die sogar einen Abbruch der Therapie erforderlich machen. Die intravitreale Steroidtherapie ist eine etablierte gut wirksame Therapie der nicht-infektiösen Uveitis8, aber Steroidresponseglaukom und Cataract sind häufige Komplikationen. Die intravitreale Therapie mit TNF-α Blockern war bisher enttäuschend oder sogar schädigend9. Ein intravitreal zu applizierendes Medikament mit wenig lokalen Nebenwirkungen wäre eine optimale Behandlungsform der nicht-infektiösen Uveitis.
Dem aktuellen Konzept zur Entstehung der nicht-infektiösen Uveitis folgend beginnt die Erkrankung mit einer Störung des okulären Immunprivilegs. Das okuläre Immunprivileg besteht unter physiologischen Bedingungen darin, dass Antigenpräsentation und T-Zell-Antwort gehemmt werden und okuläre regulatorische T-Zellen (Treg) jegliche intraokulare Immunantwort unterbinden10–12. Bei der Uveitis hingegen kommt es zur extraokularen Präsentation okulärer Antigene13 oder augen-ähnlicher Antigene (Mimikry)14 welche auf augenspezifische T-Zellen (80 pro 1.000.000 Lymphozyten im peripheren Immunsystem)15 treffen oder naive T-Zellen aktivieren. Diese T-Zellen differenzieren und durchbrechen das Immunprivileg des Auges. Intraokulare antigenpräsentierende Zellen werden aktiviert und eine ganze Reihe an Zellen der angeborenen (Makrophagen) und erworbenen Immunität (B-Zellen, T-Zellen) infiltrieren das Auge.
Die wesentlich für die autoimmun Uveitis verantwortlichen Zellen sind Interferon (IFN)γ produzierende T Helfer(h)1 Zellen und Interleukin(IL)-17 exprimierende Th17 Zellen15–17. Eine Vielzahl an Zytokinen sind an der Entstehung und Aufrechterhaltung der Uveitis beteiligt, IL-6 spielt hierbei eine übergeordnete Rolle. So vermittelt es die Differenzierung von Th1 zu Th17 Zellen und inhibiert die physiologische intraokulare T-Zell Apoptose18. Die systemische Blockade von IL-6 hemmt die Uveitis im Tiermodell19,20 und im Menschen5,21. Neben seiner pro-inflammatorischen Funktion ist IL-6 aber auch wesentlicher Bote zellprotektiver, metabolischer, embryologischer und gedächtnisbildender Prozesse22.
Eine systemische IL-6 Blockade hat demzufolge diverse mögliche Nebenwirkungen. Bisher sind gastro-intestinale, respiratorische, urologische Nebenwirkungen sowie eine erhöhte Infektneigung beschrieben23.
Das Ziel der Arbeitsgruppe ist es, in einem translationalen präklinischen Setting im Mausmodell der experimentellen autoimmun Uveitis (EAU), die Funktionsweise und Anwendbarkeit verschiedener Modulatoren der IL-6 Signalwege zu untersuchen. Hierbei liegt der Fokus auf einer intravitrealen Applikation.
Die ersten Ergebnisse einer Pilotstudie sind vielversprechend:
Intravitreal injection of anti-Interleukin (IL)-6 antibody attenuates experimental autoimmune uveitis in mice.
Tode J, Richert E, Koinzer S, Klettner A, Pickhinke U, Garbers C, Rose-John S, Nölle B, Roider J. Cytokine. 2017 Aug;96:8-15. doi: 10.1016/j.cyto.2017.02.023. Epub 2017 Mar 6.

In Kooperation mit:
PD Dr. Stefan Koinzer, Dr. Ute Pickhinke, Dr. Christoph Garbers, Prof. Dr. Stefan Rose-John
Literatur
1. Gritz, D. C. & Wong, I. G. Incidence and prevalence of uveitis in Northern California; the Northern California Epidemiology of Uveitis Study. Ophthalmology 111, 491–500; discussion 500 (2004).
2. Llorenç, V. et al. Epidemiology of uveitis in a Western urban multiethnic population. The challenge of globalization. Acta Ophthalmol. (Copenh.) 93, 561–567 (2015).
3. Jaffe, G. J. et al. Adalimumab in Patients with Active Noninfectious Uveitis. N. Engl. J. Med. 375, 932–943 (2016).
4. Heiligenhaus, A., Miserocchi, E., Heinz, C., Gerloni, V. & Kotaniemi, K. Treatment of severe uveitis associated with juvenile idiopathic arthritis with anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). Rheumatol. Oxf. Engl. 50, 1390–1394 (2011).
5. Mesquida, M., Leszczynska, A., Llorenç, V. & Adán, A. Interleukin-6 blockade in ocular inflammatory diseases. Clin. Exp. Immunol. 176, 301–309 (2014).
6. Singh, J. A. et al. Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Lond. Engl. 386, 258–265 (2015).
7. Ghabril, M. et al. Liver injury from tumor necrosis factor-α antagonists: analysis of thirty-four cases. Clin. Gastroenterol. Hepatol. Off. Clin. Pract. J. Am. Gastroenterol. Assoc. 11, 558–564.e3 (2013).
8. Zarranz-Ventura, J. et al. Multicenter study of intravitreal dexamethasone implant in noninfectious uveitis: indications, outcomes, and reinjection frequency. Am. J. Ophthalmol. 158, 1136–1145.e5 (2014).
9. Pascual-Camps, I. et al. Update on intravitreal anti-tumor necrosis factor alpha therapies for ocular disorders. J. Ophthalmic Inflamm. Infect. 4, 26 (2014).
10. Caspi, R. Autoimmunity in the immune privileged eye: pathogenic and regulatory T cells. Immunol. Res. 42, 41–50 (2008).
11. Taylor, A. W. & Kaplan, H. J. Ocular immune privilege in the year 2010: ocular immune privilege and uveitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 18, 488–492 (2010).
12. Klettner, A. K. The retinal pigment epithelium in the immune regulation of the retina. in Recent Advances in Eye Research 31–52 (Nova Science Publishers, 2015).
13. Gery, I. & Streilein, J. W. Autoimmunity in the eye and its regulation. Curr. Opin. Immunol. 6, 938–945 (1994).
14. Wildner, G. & Diedrichs-Möhring, M. Autoimmune uveitis and antigenic mimicry of environmental antigens. Autoimmun. Rev. 3, 383–387 (2004).
15. Stein-Streilein, J. & Caspi, R. R. Immune privilege and the philosophy of immunology. Front. Immunol. 5, 110 (2014).
16. Caspi, R. R. A look at autoimmunity and inflammation in the eye. J. Clin. Invest. 120, 3073–3083 (2010).
17. Caspi, R. R. Experimental autoimmune uveoretinitis in the rat and mouse. Curr. Protoc. Immunol. Chapter 15, Unit 15.6 (2003).
18. Curnow, S. J. et al. Inhibition of T cell apoptosis in the aqueous humor of patients with uveitis by IL-6/soluble IL-6 receptor trans-signaling. J. Immunol. Baltim. Md 1950 173, 5290–5297 (2004).
19. Haruta, H. et al. Blockade of interleukin-6 signaling suppresses not only th17 but also interphotoreceptor retinoid binding protein-specific Th1 by promoting regulatory T cells in experimental autoimmune uveoretinitis. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52, 3264–3271 (2011).
20. Yoshimura, T. et al. Involvement of Th17 cells and the effect of anti-IL-6 therapy in autoimmune uveitis. Rheumatol. Oxf. Engl. 48, 347–354 (2009).
21. Tappeiner, C. et al. Evidence for Tocilizumab as a Treatment Option in Refractory Uveitis Associated with Juvenile Idiopathic Arthritis. J. Rheumatol. (2016). doi:10.3899/jrheum.160231
22. Scheller, J., Garbers, C. & Rose-John, S. Interleukin-6: from basic biology to selective blockade of pro-inflammatory activities. Semin. Immunol. 26, 2–12 (2014).
23. Machado, S. H. & Xavier, R. M. Safety of tocilizumab in the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Expert Opin. Drug Saf. 16, 493–500 (2017).