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Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

Der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein unerlässlicher Faktor für die Angiogenese. In der Entwicklung des Organismus ist eine genaue Balance der Expression wichtig, da sowohl ein Zuviel als auch ein Zuwenig an VEGF Expression in der Embryonalentwicklung nicht mit dem Leben zu vereinbaren ist7. Auch im erwachsenen Organismus spielt VEGF eine wichtige Rolle bei der Angiogenese, z.B. bei Tumorwachstum. In der Augenheilkunde ist VEGF besonders interessant, da es bei der Entwicklung von Gefäßaussprossungen in die Retina bei der feuchten AMD von großer Wichtigkeit ist und die Inhibition von VEGF eine sehr erfolgreiche Therapie bei der feuchten AMD darstellt. Auch bei der Bildung von Ödemen, z.B. beim diabetischen Makulaödem, ist VEGF stark beteiligt. Neben den pathologischen Wirkungen ist VEGF aber auch ein schützender Faktor für die Retina. Er ist schützt sowohl die Neuroretina, als auch das retinale Pigmentepithel, und ist wichtig für die Aufrechterhaltung einer funktionsfähigen Aderhaut.

VEGF Regulation

Die Regulation der Expression und Sekretion des Wachstumsfaktors VEGF ist komplex und findet auf verschiedenen Ebenen (Transkription, Translation, Post-Translation) statt8. Dabei zeigen sich Unterschiede zwischen den konstitutiven und pathologischen Wegen der VEGF Regulation, sowie bei der basalen und der apikalen Sekretion. In diesem Projekt untersuchen wir verschiedene Aspekte der Regulation dieses wichtigen Wachstumsfaktors.

Vergleich von VEGF-Antagonisten

Antagonisten des Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) werden in der Augenheilkunde regelmäßig verwendet, insbesondere zur Behandlung der AMD, aber auch bei dem diabetischen Makulaödem oder retinalen Venenverschlüssen. Zurzeit verwendet werden in der Klinik das ohne Zulassung genutzte Bevacizumab (Avastin), das Antikörperfragment Ranibizumab (Lucentis) und das Fusionprotein Aflibercept (Eylea). Neben ihrer Affinität zu VEGF unterscheiden sich diese Substanzen auch in ihren molekularen Eigenschaften9. In verschiedenen Studien untersuchen wir in unseren Modellen zum einen die Effizienz dieser Antagonisten, zum anderen die Wirkung der Antagonisten auf das retinale Pigmentepithel (Interaktion des RPE mit VEGF-Antagonisten). Wir konnten deutliche Unterschiede sowohl in der Effektivität der einzelnen Inhibitoren als auch in ihrer Wirkung auf das retinale Pigmentepithel feststellen (Interaktion des RPE mit VEGF-Antagonisten).

VEGF-Antagonisten zur Behandlung subretinaler Blutungen

Die Behandlung von submakulären Blutungen im Rahmen einer AMD mit gleichzeitiger Gabe von recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) und VEGF-Inhibitoren ist eine neue, innovative Therapie10. In dieser Studie wurde die Kompatibilität von rtPA mit den verschiedenen VEGF-Antagonisten untersucht, um den Einfluss möglicher Wechselwirkungen der Medikamente auf die Wirksamkeit der VEGF-Antagonisten zu untersuchten. Es zeigte sich, dass Ranibizumab und Bevacizumab weder durch rtPA noch durch sein Spaltprodukt Plasmin geschnitten oder in ihrer Wirksamkeit beeinträchtigt werden. Interessanterweise zeigt zwar rtPA keinen Einfluss auf Aflibercept, dagegen weist Aflibercept eine Veränderung im Bandenmuster unter Plasmin auf, so dass von einer Wechselwirkung ausgegangen werden muss. Es zeigte sich weiter, dass die Fähigkeit von Aflibercept, VEGF zu inhibieren, unter Plasmin vermindert war, sofern Aflibercept nicht im Überschuss vorhanden war. Unsere Daten deuten daher an, dass Aflibercept unter Umständen in dieser Therapie nicht so wirksam ist, wie andere VEGF-Inhibitoren.

VEGF und uveales Melanom

Das uveale Melanom ist der häufigste primäre Tumor im Auge und entwickelt in etwa der Hälfte der Fälle schwer zu behandelnde Metastasen11. Der Einfluss von VEGF auf die Entwicklung von uvealen Melanomen wird ebenso diskutiert wie der Einsatz von anti-VEGF Medikamenten zur Behandlung des uvealen Melanoms. Die wichtigste Behandlungsmethode für das uveale Melanom ist zurzeit die Strahlentherapie, die ein Absterben der Tumorzellen auch über massiven oxidativen Stress auslöst. Eine wichtige Nebenwirkung diese Behandlung ist die Strahlenretinopathie, die wiederum mit anti-VEGF-Substanzen behandelt wird. In diesem Projekt widmen wir uns der Rolle von VEGF in uvealen Melanomzellen und untersuchen mögliche neue Therapieoptionen.

Parameter bei der VEGF-Messung im Plasma

In einer Studie mit sechs nationalen Gruppen wurden Parameter zur VEGF-Messung im Plasma untersucht, die die Messungen beeinträchtigen können, um so verbindliche Parameter für reproduzierbare und untereinander vergleichbare VEGF Messungen aufzustellen. Die Arbeit konnte zeigen, dass VEGF-A Messungen durch die Auswertung in verschiedenen Messzentren, dem verwendeten Antikoagulanz, die Analysemethode und das Geschlecht der Versuchsperson beeinflusst werden kann. Aufgrund unserer Arbeit empfehlen wir, dass als Antikoagulanz das CTAD verwendet wird, außerdem dass die verwendete Zentrifuge standardisiert wird und dass die Analyse von VEGF-A in einem Zentrallabor erfolgt.

7 Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009 Jun;29(6):789-91.

8 Klettner A, Roider J. Mechanisms of Pathological VEGF Production in the Retina and Modification with VEGF-antagonists. In Oxidative Stress in Applied Basic Research and Clincial Practice, Studies on Retinal and Choroidal Disorders, Edts Stratton RD, Hauswirth WW, Gardner TW. Springer, 2012. p:277-306

9 Klettner A. VEGF-A and its inhibitors in age-related macular degeneration – pharmacokinetic differences and their retinal and systemic implications. Journal of Biochemical and Pharmacological Research, 2014;2(1):8-20

10 Hillenkamp J et al. Subretinale Koapplikation von rtPA und Bevacizumab bei exsudativer altersbedingter Makuladegeneration mit submakulärer Blutung. Ophthalmologe. 2012 Jul;109(7):648-56

11 Kaliki S, Shields CL. Uveal melanoma: relatively rare but deadly cancer. Eye (Lond). 2017 Feb;31(2):241-257.