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CLL (Chronische Lymphatische Leukämie)

Die B-CLL gehört zu den leukämisch verlaufenden niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphomen der B-Zellreihe.

Die T-CLL ist sehr viel seltener und hat trotz des ähnlichen Namens nichts mit der B-CLL gemeinsam.

Die Verdachtsdiagnose einer B-CLL stellt sich üblicherweise aufgrund des Blutbildes. Es ist in der Regel geprägt von einer Lymphozytose mit bis zu über 200.000 Leukozyten/µl. Die Diagnose der B-CLL wird heute überwiegend multimodal mit Hilfe der Morphologie, Immunzytologie bzw. Durchflusszytometrie und der Molekularzytogentik aus dem peripheren Blut oder dem Knochenmark gestellt. Die Durchflusszytometrie liefert dabei neben der Diagnosestellung auch wichtige Hinweise für die Aggressivität der Erkrankung. Die Entnahme eines Lymphknotens ist in der Regel verzichtbar.

Neben der reinen Diagnosestellung ist in den letzten Jahren die Abschätzung der Prognose deutlich in den Mittelpunkt der erweiterten Diagnostik gerückt. Hier hat sich gezeigt, dass neben den bekannten klinischen Parametern (RAI- und BINET-Klassifikation) laborchemische, molekulargenetische (Ig-VH-Mutationsanalyse) sowie zytogenetische (del 17p, del13q, Tris12) Faktoren eine weitaus bedeutendere Rolle spielen. Diese beeinflussen heute weitgehend die therapeutischen Entscheidungen und sollten insbesondere bei jüngeren Patienten zur Routinediagnostik gehören.

Unsere CLL-Analyseleistungen richten wir an den Leitlinien der DGHO zur Diagnostik und Therapie von Chronisch Lymphatischen Leukämien aus, die Sie hier einsehen bzw. herunterladen können:

DGHO Leitlinie CLL [pdf]

 

Analyseleistungen

 

Zytomorphologie

Im peripheren Blut ist ein homogenes Zellbild aus kleinen monomorphen Lymphozyten mit schmalem Zytoplasma vorherrschend. Durch die Immunzytologie wird die Expression von CD19 und CD5 und CD23 nachgewiesen.

Immunphänotypisierung

Die Immunphänotypisierung gehört mittlerweile zur Routinediagnostik der CLL bei der Fragestellung "Unklare Lymphozytose" oder "V.a. Lymphom". Anhand des typischen Immunphänotyps mit der Koexpression von CD19, CD5 und CD23 sowie der reduzierten Expressionsstärke von CD20 ist die Diagnose häufig im peripheren Blut zu stellen. Durch die extrazytoplasmatische Expression einer der beiden Leichtketten kappa oder lambda erfolgt der Klonalitätsnachweis.

Zusätzliche Antigene wie CD38, CD79b, CD22, CD81, ZAP-70 ermöglichen die genauere Typisierung, welche zur MRD-Diagnostik notwendig sind, oder erlauben Aussagen über die Prognose.

Klonalitätsanalyse

Die Klonalitätsanalyse ist bei der CLL selten zur Diagnosestellung nötig, da das monophorphe zytologische Bild sowie die Immunphänotypisierung zur Diagnosestellung ausreichend ist.

MRD-Diagnostik

Zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung können derzeit zwei Verfahren angewendet werden:

  • Die quantitative klonspezifische real-time Polymerase-Kettenreaktion (RQ-PCR) ist zur Zeit das Verfahren mit der höchsten Sensitivität. Es ermöglicht den Nachweis einer CLL-Zelle in 100.000 normalen Leukozyten. Dazu wird das für einen B-Zellklon spezifische Immunglobulin-Schwerketten-Gen (Ig-VH) quantifiziert. Dazu ist es jedoch zwingend notwendig, Material vor Therapiebeginn als Referenzmaterial und zur Charakterisierung zur Verfügung zu haben. Die Angabe erfolgt in der Regel als MRD-Niveau, d.h. als Quotient aus CLL-Kopien zu dem ubiquitär vorhandenen single-copy-gen Albumin. Für negative Proben wird die maximal erreichbare Sensitivität der Methode in dieser Probe angegeben.
    Das Material sollte innerhalb von 3 Tagen im Labor eingegangen sein.
  • Etwas schneller, dafür aber etwas weniger sensitiv (1:10.000 Leukozyten) ist die MRD-Bestimmung mittels Multicolour-Durchflusszytometrie. Mit der gleichzeitigen Bestimmung von 4 oder mehr Antigenen auf einer Zelle ist es möglich, den CLL-spezifischen Immunphänotyp (CD19+CD5+CD20+CD22+CD43+CD79b+CD81+) nachzuweisen. Der Vorteil gegenüber der RQ-PCR besteht aus der kurzen Bearbeitungszeit (24-48 Stunden). Material vor Therapie muss nicht zwingend vorhanden sein; allerdings erleichtert die Kenntnis des initialen Immunphänotyps die Interpretation, da atypische Immunphänotypen vorkommen. Die Angabe erfolgt in der Regel als Prozent CLL-Zellen von normalen Leukozyten.

Voraussetzung für eine qualitativ hochwertige Messung ist die umgehende Versendung in das Labor (innerhalb von 24 Stunden).

Mutationsanalyse

Das Immunglobulin Schwekettengen (IgH) wird während der B-Zellentwicklung in charakteristischer Weise rearrangiert und durch den pyhsiologischen Prozess der Insertion von Mutationen so verändert, dass es für einen hochspezifischen Antikörper kodiert.

CLL-Patienten, die solche Mutationen in der Variablen Region des IgH (IgVH) aufweisen, zeigen eine signifikant bessere Prognose mit deutlich längerem progressionsfreien und Gesamtüberleben nach Therapie.

Die IgVH Mutationsanalyse ist damit neben der Zytogenetik der wichtigste Prognosefaktor der CLL.

Chimärismus

Hier kommt die Bestimmung patientenspezifischer Short Tandem Repeats (STRs) zu Tragen, die eine Unterscheidung von Spender- und Empfängerleukozyten nach allogener Transplantation erlauben. Dies ist in Kombination mit einer engmaschigen MRD-Bestimmung zur immunmodulatorischen Therapie nach nicht myeloablativer Stammzelltransplantation indiziert.

CLL: FISH

Die Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) spielt zwar für die Diagnostik der CLL eine untergeordnete Rolle, ist aber von größter prognostischer Bedeutung. Da keine CLL-spezifische chromosomale Aberration bekannt ist, ist lediglich der Nachweis einer t(11;14) oder einer t(14;18) als Abgrenzung zum Mantelzelllymphom oder einem Follikuläres Lymphom differentialdiagnostisch hilfreich.

Von zentraler Bedeutung für eine schlechte Prognose ist der Nachweis einer Deletion des kurzen Armes von Chromosom 17, dem Genlocus für das Tumorsuppressorgens p53. Die mittlere Überlebenszeit beträgt wenige Jahre und die meisten Patienten zeigen eine Refraktärität auf Purinanaloga.

Der Nachweis einer 11q- oder einer Trisomie 12 ist in geringerem Umfang ebenso mit einer reduzierten Überlebenszeit assoziiert, während der Nachweis einer Deletion 13q14 mit einer besseren Prognose assoziiert ist.