AG Molekulare Therapie

Der Fokus der Arbeit unserer AG „Molekulare Therapie“ liegt auf der präklinischen und klinischen Entwicklung zielgerichteter Therapieverfahren bei Krebserkrankungen. Wir möchten die Mechanismen der Krebsentstehung und Behandlungsresistenz verstehen und genetische Biomarker für eine personalisierte Tumorbehandlung in die klinische Anwendung überführen. Diesem Zweck dienen informative Tumormodelle sowie klinische Studien. Wir bearbeiten folgende Forschungsthemen:

Forschungsthemen

Onkogene Signalwege bei Therapieresistenz

Wir identifizieren und validieren Kandidatengene, die für Krebsentstehung und Behandlungsresistenz verantwortlich sind. So untersuchen wir in einem DFG-geförderten Projekt die Therapieresistenz bei der akuten myeloischen Leukämie (AML). In weiteren Projekten untersuchen wir Mechanismen der Transformation und Therapieresistenz bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN; Projektleiter: Dr. rer. nat. Hari Prasad Gorantla). Ziel dieser Projekte ist die Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen für künftige klinische Studien.

AG_Molekulare_Therapie_Abb1 Abb. 1: Modell der FLT3-ITD-abhängigen und unabhängigen CSF2RB-Aktivierung in der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit FLT3 Mutation. Die FLT3-Mutation ist die häufigste „Treiber“-Mutation der AML und kann mit spezifischen Medikamenten (Kionaseinhibitoren) therapeutisch gehemmt werden, um die Leukämie zu behandeln. CSF2RB ist ein Zytokinrezeptor, der bislang nicht mit der FLT3-mutierten AML in Verbindung gebracht wurde. Wir konnten erstmals die Bedeutung von CSF2RB bei der FLT3-mutierten AML aufzeigen. Damit eröffnen sich neue therapeutische Möglichkeiten. (A) FLT3-ITD-abhängige CSF2RB-Aktivierung. In FLT3-ITD-Zellen unterdrückt die Hemmung von FLT3 durch den therapeutisch verabreichten FLT3 Inhibitor Midostaurin die FLT3-abhängige CSF2RB-Aktivierung (rechtes Feld). (B) Modell der FLT3-ITD-unabhängigen, JAK-abhängigen CSF2RB-Aktivierung. Die Hemmung von FLT3-ITD durch Midostaurin hat keinen Einfluss auf die CSF2RB-abhängige STAT5-Aktivierung, die durch aktivierende Mutationen der JAK1/2/3-Kinasen vermittelt wird (linkes Feld). Diese Mutationen finden sich in Patienten, die eine Resistenz gegenüber FLT3 Inhibitoren aufweisen. Unterdrückung der JAK/STAT-Signalübertragung bei dualer Hemmung von FLT3 durch PCK412 und JAK-Inhibitoren (z. B. Ruxolitinib, rechtes Feld; PMID: 33149267 und Charlet et al. Leukemia 2021, in press).

Zirkulierende Tumor (ct)DNA als Biomarker

In laufenden Biomarker-Pilotstudien untersuchen wir Liquid Biopsy Verfahren bei GIST, beim Malignen Melanom, bei Lungenkarzinom und bei systemischer Mastozytose. Liquid Biopsy Verfahren ermöglichen es, den genetischen Fingerabdruck einer Tumorerkrankung aus einer Blutprobe zu messen und mit dieser Information die Therapie besser anpassen zu können. In einem KMU-Innovativ Projekt etablieren wir ein Verfahren zur multiplex PCR von RAS Mutationen beim kolorektalen Karzinom. In der multizentrischen GISG-19 Studie mit Förderung durch die HECTOR-Stiftung untersuchen die Wertigkeit von Liquid Biopsy bei der Vorhersage des Rezidivrisikos bei GIST. Im November 2021 fand unter der Schirmherrschaft des UCCSH  und des UCCH  das erste NORD-Symposium der Standorte Lübeck, Hamburg und Kiel statt. In dem BMBF-geförderten Konsortialprojekt OUTLIVE untersuchen wir Liquid Biopsy Verfahren in der nachsorge bei jungen Patienten mit Darmkrebs.

AG_Molekulare_Therapie_Abb2 Abb. 2: Tumore setzen kleine DNA-Stücke in die Zirkulation frei, die Tumor-spezifische Mutationen tragen. Liquid Biopsy Messungen aus Blutproben erlauben die Messung und Quantifizierung dieser kleinen DNA-Fragmente und zeigen die Aktivität der Tumorerkrankung an. So kann der Verbleib dieser DNA-Fragmente nach der Operation (links) ein erhöhtes Rezidivrisiko und ein geringere Überlebenswahrscheinlichkeit anzeigen (rechts, beide Abbildungen aus PMID: 34653314).

Stammzellpersistenz und Homing

Wir nutzen ein Transplantationsmodell des zerebralen Lymphoms, um zu verstehen wie Lymphome in das Nervensystem wandern. Mit Hilfe dieses Modells möchten wir Strategien erarbeiten, dieses homing von Lymphomzellen zu unterbinden. In diesem Projekt kollaborieren wir mit der Augenklinik des UKSH, Campus Lübeck.

Vorhersage klinischer Verläufe durch intelligente Datennutzung

Unter Nutzung von Registerdaten, Abrechnungsdaten und molekularen Daten aus Tumorerkrankungen sowie Methoden der Künstlichen Intelligenz  möchten wir den klinischen Verlauf und die Behandlungsoptionen von Krebserkrankungen besser vorhersagbar machen. 

1. ECNM Register für Mastzellerkrankungen

Durch die Analyse von Registerdaten des Europäischen Kompetenznezwerkes für Mastozytose möchten wir Biomarker herausarbeiten, die es erlauben den klinischen Verlauf und die Prognose von Mastzellerkrankungen vorherzusagen (Projektleiterin: Fr. Dr. Friederike Wortmann). Diese Initiative ist eingebettet in unseren klinischen Schwerpunkt in der Versorgung von Patienten mit Systemischer Mastozytose als Exzellenzzentrum des ECNM.

2. MCEA Medical Cause and Effects Analysis

Medizinische KI-Anwendungen fokussieren derzeit vornehmlich auf das Maschinelle Lernen in der medizinische Bildverarbeitung bzw. Biosignalverarbeitung. Dagegen sind medizinische Expertensysteme kaum Gegenstand aktueller Entwicklungen. Wissensbasen sind tendenziell auf Informationen/Daten nur aus der direkten Umgebung eines einzelnen isolierten Anwendungsthemas begrenzt und bilden deshalb keine Interdisziplinaritäten ab. Letztere sind aber umso relevanter, je komplexer und diffuser das medizinische Problemfeld ist. Die KI-Aufgabenstellung von MCEA besteht insoweit darin, eine hohe medizinische Wissensstrukturierung über fachliche Grenzen hinweg bei angemessener Tiefe und Breite des zu akquirierenden Expertenwissens zu ermöglichen und um den Zugriff auf spezifisch relevante Patienten-/Fall-/Geräte-Daten sowie textuelle Informationen, wie z.B. medizinische Leitlinien zu erweitern.

Für die Modellierung einer strukturierten medizinischen Wissensbasis (MCEA Basic) wird diesbezüglich die Methode FMEA (Failure Modes and Effects Analysis) zur Analyse komplexer technischer Systeme (Automotive; Medizintechnik; Luft-/Raumfahrt; etc) auf Basis des ausgewiesen leistungsfähigsten und weltweit hoch anerkannten Softwareprodukts des Konsortialpartners PLATO AG adaptiert und konzeptionell um KI-Methoden erweitert. Semantische und methodische Beschränkungen der Software werden im Hinblick auf verschiedene Medizinthemen und dort die fall- und regelbasierte Anbindung von Daten-/Informationsquellen (Data Spaces) für das Logische Schließen überwunden und die KI-gestützte Verarbeitung und Auswertung durch maschinelle Lernverfahren unterstützt (MCEA Advanced). Mit der systematischen Vernetzung (hybride KI) einer methodischen Expertensystembasis mit Anwendungen des Maschinellen Lernens auf kausal begründete Datenakquisitionen wird damit hinsichtlich der generellen KI-Entwicklung in MCEA die Schaffung einer universellen Basis für die Entwicklung von ganzheitlichen KI-Ökosystemen unter Anwendung aller KI-Methoden konzeptionell adressiert.

MCEA wird von insgesamt je sechs Informatikinstituten der Universität zu Lübeck sowie Kliniken des UKSH unter Koordination der UniTransferKlinik und Mitwirkung der Firma PLATO AG bearbeitet und im Rahmen der KI-Strategie des Landes Schleswig-Holstein aus dessen Mitteln gefördert. Die Klinik für Hämatologie und Onkologie und das Team des Molekularen Tumorboards sind mit einem Projekt zur KI-gestützten Datenanalyse genetischer, molekularer und klinischer Daten beteiligt. Das Projekt wird koordiniert von Hr. Dr. Leopold Schawe. 

Molekulares Tumorboard

Um individualisierte Therapiestrategien auf der Basis molekularer Daten für den einzelnen Patienten verfügbar zu machen, bieten wir für unsere Patienten gemeinsam mit den Organspezialisten, der Pathologie und der Bioinformatik ein molekulares Tumorboard an. Eine Vorstellung im MTB erfolgt insbesondere bei Progression unter Standardtherapie oder bei einer seltenen Tumorerkrankung. Das Board unterstützt die Arbeit der Organboards und unserer internen und externen Kooperationspartner. Eine Anmeldung von internen und externen Patienten für das Molekulare Tumorboard ist über die Seite des Universitären Cancer Centers Schleswig-Holstein möglich. Das begleitende Forschungsprogramm umfasst die Validierung neuer genetischer Varianten in informativen Tumormodellen, die präklinische Testung neuer Therapieverfahren und die therapiebegleitende Messung tumorspezifischer Mutationen mittels Liquid Biopsy.

Leitung

Prof. Dr. Nikolas Christian Cornelius von Bubnoff

Direktor, Geschäftsführender Vorstand Universitäres Cancer Center S-H (UCCSH)
Tel.: 0451 500-44151Fax: 44154

Wissenschaftler

Dr. med. Maxim Kebenko

Funktionsoberarzt, Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie-Onkologie, Facharzt für Allgemeine Innere Medizin

Dr. med. Friederike Wortmann

Oberärztin, Fachärztin für Innere Medizin, SP Hämatologie und Internistische Onkologie
Fax: 44724

Wissenschaftliche Mitarbeiter

Dr. med. Theo Leitner

Assistenzarzt

Helen Johanna Sievert

Assistenzärztin

Leopold Alexander Schawe

Assistenzarzt

Doktoranden

Johanna Schwandt
Julia Döffinger
Marilena Heber
Audra Jacobi
Julia Klotz
Hannah Noemi Stocker
Paul Tiemann
Tara Towhidi
Sophie Zaiss

Kontakt

Prof. Dr. Nikolas Christian Cornelius von Bubnoff

Direktor, Geschäftsführender Vorstand Universitäres Cancer Center S-H (UCCSH)
Tel.: 0451 500-44151Fax: 44154

Dr. med. Maxim Kebenko

Funktionsoberarzt, Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie-Onkologie, Facharzt für Allgemeine Innere Medizin

Dr. med. Friederike Wortmann

Oberärztin, Fachärztin für Innere Medizin, SP Hämatologie und Internistische Onkologie
Fax: 44724

Franziska Axt

Laborleitung
Tel.: 0451-3101 8822

Ausgewählte Publikationen

Charlet A, Kappenstein M, Keye M, Kläsener K, Endres C, Poggio T, Gorantla SP, Kreutmair S, Sänger J, Illert AL, Miething C, Reth M, Duyster J, Rummelt C, von Bubnoff N. The IL-3, IL-5 and GM-CSF Common Receptor Beta Chain Mediates Oncogenic Activity of FLT3-ITD Positive AML, Leukemia 2021, in press.

Early assessment of circulating tumor DNA after curative-intent resection predicts tumor recurrence in early-stage and locally advanced non-small-cell lung cancer. Waldeck S, Mitschke J, Wiesemann S, Rassner M, Andrieux G, Deuter M, Mutter J, Lüchtenborg AM, Kottmann D, Titze L, Zeisel C, Jolic M, Philipp U, Lassmann S, Bronsert P, Greil C, Rawluk J, Becker H, Isbell L, Müller A, Doostkam S, Passlick B, Börries M, Duyster J, Wehrle J, Scherer F, von Bubnoff N. Mol Oncol. 2021 Oct 15. doi: 10.1002/1878-0261.13116.

Hoefflin R, Lazarou A, Hess ME, Reiser M, Wehrle J, Metzger P, Frey AV, Becker H, Aumann K, Berner K, Boeker M, Buettner N, Dierks C, Duque-Afonso J, Eisenblaetter M, Erbes T, Fritsch R, Ge IX, Geißler AL, Grabbert M, Heeg S, Heiland DH, Hettmer S, Kayser G, Keller A, Kleiber A, Kutilina A, Mehmed L, Meiss F, Poxleitner P, Rawluk J, Ruf J, Schäfer H, Scherer F, Shoumariyeh K, Tzschach A, Peters C, Brummer T, Werner M, Duyster J, Lassmann S, Miething C, Boerries M, Illert AL, von Bubnoff N. Transitioning the Molecular Tumor Board from Proof of Concept to Clinical Routine: A German Single-Center Analysis. Cancers (Basel). 2021 Mar 8;13(5):1151. doi: 10.3390/cancers13051151.

Combination of Lenvatinib and Pembrolizumab Is an Effective Treatment Option for Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma. Dierks C, Seufert J, Aumann K, Ruf J, Klein C, Kiefer S, Rassner M, Boerries M, Zielke A, la Rosee P, Meyer PT, Kroiss M, Weißenberger C, Schumacher T, Metzger P, Weiss H, Smaxwil C, Laubner K, Duyster J, von Bubnoff N, Miething C, Thomusch O. Thyroid. 2021 Jul;31(7):1076-1085. doi: 10.1089/thy.2020.0322.

Rummelt C, Gorantla SP, Meggendorfer M, Charlet A, Endres C, Döhner K, Heidel FH, Fischer T, Haferlach T, Duyster J, von Bubnoff N. Activating JAK-mutations confer resistance to FLT3 kinase inhibitors in FLT3-ITD positive AML in vitro and in vivo. Leukemia. 2020 Nov 4. doi: 10.1038/s41375-020-01077-1.

Shoumariyeh K, Hussung S, Niemöller C, Bleul S, Veratti P, Follo M, Riba J, Philipp U, Palmer JM, Pfeifer D, Pantic M, Meggendorfer M, Hackanson B, Finke J, Haferlach T, Duyster J, Miething C, Becker H, von Bubnoff N. Blastic transformation of BCR-ABL1 positive chronic myeloid leukaemia through acquisition of CBFB-MYH11 and mutant KIT. Br J Haematol. 2020 Sep;190(6):e339-e343. doi: 10.1111/bjh.16904.

Zeiser R*, von Bubnoff N*, Butler J, Mohty M, Niederwieser D, Or R, Szer J, Wagner EM, Zuckerman T, Mahuzier B, Xu J, Wilke C, Gandhi KK, Socié G; REACH2 Trial Group. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1800-1810. * equal contribution.

Waldeck S, Rassner M, Keye P, Follo M, Herchenbach D, Endres C, Charlet A, Andrieux G, Salzer U, Boerries M, Duyster J, von Bubnoff N. CCL5 mediates Target-Kinase independent Resistance to FLT3 Inhibitors in FLT3-ITD-positive AML. Mol Oncol. 2020 Apr;14(4):779-794.

Braune J, Keller L, Schiller F, Graf E, Rafei-Shamsabadi D, Wehrle J, Follo M, Philipp U, Hussung S, Pfeiger D, Mix M, Duyster J, Fritsch R, von Bubnoff D, Meiss F, von Bubnoff N. Circulating Tumor DNA Allows Early Treatment Monitoring in BRAF- and NRAS-Mutant Malignant Melanoma. JCO Precision Oncology 2020, 4 (2020) 20-31.

Tumor Liquid Biopsies. Editors: Florence Schaffner, Jean-Louis Merlin, Nikolas von Bubnoff. 2019, Springer Wien, New York. ISBN: 978-3-030-26438-3 

Jilg S, Rassner M, Maier J, Waldeck S, Kehl V, Follo M, Philipp U, Sauter A, Specht K, Mitschke J, Lange T, Bauer S, Jost PJ, Peschel C, Duyster J, Gaiser T, Hohenberger P, von Bubnoff N. Circulating cKIT and PDGFRA DNA indicates Disease Activity in Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). Int J Cancer. 2019 Mar 18. doi: 10.1002/ijc.32282. [Epub ahead of print]

Hoefflin H, Geißler A-L, Fritsch R, Claus R, Wehrle J, Metzger P, Reiser M, Mehmed L, Fauth L, Heiland DH, Erbes T, Stock F, Csanadi A, Miething C, ... Heeg S, Schäfer H, Boeker M, Rawluk J, Botzenhart EM, Kayser G, Hettmer S, Busch H, Peters C, Werner M, Duyster J, Brummer T, Boerries M, Lassmann S, von Bubnoff N. Personalized Clinical Decision Making Through Implementation of a Molecular Tumor Board: A German Single-Center Experience. JCO Precision Oncology 2018 :2, 1-16.

Jagasia M, Zeiser R, Arbushites M, Delaite P, Gadbaw B, Bubnoff NV. Ruxolitinib for the treatment of patients with steroid-refractory GVHD: an introduction to the REACH trials. Immunotherapy. 2018 Jan 10. [Epub ahead of print]

Zeiser R, Burchert A, Lengerke C, Verbeek M, Maas-Bauer K, Metzelder SK, Spoerl S, Ditschkowski M, Ecsedi M, Sockel K, Ayuk F, Ajib S, de Fontbrune FS, Na IK, Penter L, Holtick U, Wolf D, Schuler E, Meyer E, Apostolova P, Bertz H, Marks R, Lübbert M, Wäsch R, Scheid C, Stölzel F, Ordemann R, Bug G, Kobbe G, Negrin R, Brune M, Spyridonidis A, Schmitt-Gräff A, van der Velden W, Huls G, Mielke S, Grigoleit GU, Kuball J, Flynn R, Ihorst G, Du J, Blazar BR, Arnold R, Kröger N, Passweg J, Halter J, Socié G, Beelen D, Peschel C, Neubauer A, Finke J, Duyster J, von Bubnoff N. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey. Leukemia. 2015

Gorantla SP, Zirlik K, Reiter A, Yu C, Illert AL, von Bubnoff N*, Duyster J*. F604S exchange in FIP1L1-PDGFRA enhances FIP1L1-PDGFRA protein stability via SHP-2 and SRC: a novel mode of kinase inhibitor resistance. Leukemia. 2015 Aug;29(8):1763-70. * contributed equally.

Illert AL, Seitz AK, Rummelt C, Kreutmair S, Engh RA, Goodstal S, Peschel C, Duyster J, von Bubnoff N. Inhibition of Aurora kinase B is important for biologic activity of the dual inhibitors of BCR-ABL and Aurora kinases R763/AS703569 and PHA-739358 in BCR-ABL transformed cells. PLoS One. 2014 Nov 26;9(11):e112318.

Spoerl S, Mathew NR, Bscheider M, Schmitt-Graeff A, Chen S, Mueller T, Verbeek M, Fischer J, Otten V, Schmickl M, Maas-Bauer K, Finke J, Peschel C, Duyster J, Poeck H, Zeiser R, von Bubnoff N. Activity of therapeutic JAK 1/2 blockade in graft-versus-host disease. Blood. 2014 Jun 12;123(24):3832-42.

Maier J, Lange T, Kerle I, Specht K, Bruegel M, Wickenhauser C, Jost P, Niederwieser D, Peschel C, Duyster J, von Bubnoff N. Detection of mutant free circulating tumor DNA in the plasma of patients with gastrointestinal stromal tumor harboring activating mutations of CKIT or PDGFRA. Clin Cancer Res. 2013 Sep 1;19(17):4854-67.

Bauer RC, Sänger J, Peschel C, Duyster J, von Bubnoff N. Sequential inhibitor therapy in CML: in vitro simulation elucidates the pattern of resistance mutations after second- and third-line treatment. Clin Cancer Res. 2013 Jun 1;19(11):2962-72.

von Bubnoff N, Gorantla SP, Engh RA, de Oliveira T, Thöne S, Aberg E, Peschel C, Duyster J. The low frequency of clinical resistance to PDGFR inhibitors in myeloid neoplasms with abnormalities of PDGFRA might be related to the limited repertoire of possible PDGFRA kinase domain mutations in vitro. Oncogene 2011;30(8):933-43.

von Bubnoff N, Duyster J. Chronic myelogenous leukemia: treatment and monitoring. Dtsch Arztebl Int 2010;107:114-121.

von Bubnoff N, Engh RA, Aberg E, Sanger J, Peschel C, Duyster J. FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication tyrosine kinase inhibitors display a nonoverlapping profile of resistance mutations in vitro. Cancer Res 2009;69:3032-3041.

von Bubnoff N, Manley PW, Mestan J, Sanger J, Peschel C, Duyster J. Bcr-Abl resistance screening predicts a limited spectrum of point mutations to be associated with clinical resistance to the Abl kinase inhibitor nilotinib (AMN107). Blood 2006;108:1328-1333.

von Bubnoff N, Veach DR, van der Kuip H, Aulitzky WE, Sanger J, Seipel P, Bornmann WG, Peschel C, Clarkson B, Duyster J. A cell-based screen for resistance of Bcr-Abl-positive leukemia identifies the mutation pattern for PD166326, an alternative Abl kinase inhibitor. Blood 2005;105:1652-1659.

von Bubnoff N, Veach DR, Miller WT, Li W, Sanger J, Peschel C, Bornmann WG, Clarkson B, Duyster J. Inhibition of wild-type and mutant Bcr-Abl by pyrido-pyrimidine-type small molecule kinase inhibitors. Cancer Res 2003;63:6395-6404.

von Bubnoff N, Schneller F, Peschel C, Duyster J. BCR-ABL gene mutations in relation to clinical resistance of Philadelphia-chromosome-positive leukaemia to STI571: a prospective study. Lancet 2002;359:487-491.

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