AG Molekulare Therapie

Der Fokus der Arbeit unserer AG „Molekulare Therapie“ liegt auf der präklinischen und klinischen Entwicklung zielgerichteter Therapieverfahren bei Krebserkrankungen. Wir möchten die Mechanismen der Krebsentstehung und Behandlungsresistenz verstehen und genetische Biomarker für eine personalisierte Tumorbehandlung in die klinische Anwendung überführen. Diesem Zweck dienen informative Tumormodelle sowie klinische Studien. Wir bearbeiten folgende Forschungsthemen:

Wir identifizieren und validieren Kandidatengene, die für Krebsentstehung und Behandlungsresistenz verantwortlich sind. So untersuchen wir in einem DFG-geförderten Projekt die Therapieresistenz bei der akuten myeloischen Leukämie (AML). In weiteren Projekten untersuchen wir Mechanismen der Transformation und Therapieresistenz bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN; Projektleiter: Dr. rer. nat. Hari Prasad Gorantla). Ziel dieser Projekte ist die Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen für künftige klinische Studien.

In laufenden Biomarker-Pilotstudien untersuchen wir Liquid Biopsy Verfahren bei GIST, beim Malignen Melanom, bei Lungenkarzinom und bei systemischer Mastozytose. Liquid Biopsy Verfahren ermöglichen es, den genetischen Fingerabdruck einer Tumorerkrankung aus einer Blutprobe zu messen und mit dieser Information die Therapie besser anpassen zu können. In einem KMU-Innovativ Projekt etablieren wir ein Verfahren zur multiplex PCR von RAS Mutationen beim kolorektalen Karzinom. In der multizentrischen GISG-19 Studie mit Förderung durch die HECTOR-Stiftung untersuchen die Wertigkeit von Liquid Biopsy bei der Vorhersage des Rezidivrisikos bei GIST. Im November 2021 fand unter der Schirmherrschaft des UCCSH  und des UCCH  das erste NORD-Symposium der Standorte Lübeck, Hamburg und Kiel statt. In dem BMBF-geförderten Konsortialprojekt OUTLIVE untersuchen wir Liquid Biopsy Verfahren in der nachsorge bei jungen Patienten mit Darmkrebs.

Wir nutzen ein Transplantationsmodell des zerebralen Lymphoms, um zu verstehen wie Lymphome in das Nervensystem wandern. Mit Hilfe dieses Modells möchten wir Strategien erarbeiten, dieses homing von Lymphomzellen zu unterbinden. In diesem Projekt kollaborieren wir mit der Augenklinik des UKSH, Campus Lübeck.

Unter Nutzung von Registerdaten, Abrechnungsdaten und molekularen Daten aus Tumorerkrankungen sowie Methoden der Künstlichen Intelligenz  möchten wir den klinischen Verlauf und die Behandlungsoptionen von Krebserkrankungen besser vorhersagbar machen. 

Durch die Analyse von Registerdaten des Europäischen Kompetenznezwerkes für Mastozytose möchten wir Biomarker herausarbeiten, die es erlauben den klinischen Verlauf und die Prognose von Mastzellerkrankungen vorherzusagen (Projektleiterin: Fr. Dr. Friederike Wortmann). Diese Initiative ist eingebettet in unseren klinischen Schwerpunkt in der Versorgung von Patienten mit Systemischer Mastozytose als Exzellenzzentrum des ECNM.

Medizinische KI-Anwendungen fokussieren derzeit vornehmlich auf das Maschinelle Lernen in der medizinische Bildverarbeitung bzw. Biosignalverarbeitung. Dagegen sind medizinische Expertensysteme kaum Gegenstand aktueller Entwicklungen. Wissensbasen sind tendenziell auf Informationen/Daten nur aus der direkten Umgebung eines einzelnen isolierten Anwendungsthemas begrenzt und bilden deshalb keine Interdisziplinaritäten ab. Letztere sind aber umso relevanter, je komplexer und diffuser das medizinische Problemfeld ist. Die KI-Aufgabenstellung von MCEA besteht insoweit darin, eine hohe medizinische Wissensstrukturierung über fachliche Grenzen hinweg bei angemessener Tiefe und Breite des zu akquirierenden Expertenwissens zu ermöglichen und um den Zugriff auf spezifisch relevante Patienten-/Fall-/Geräte-Daten sowie textuelle Informationen, wie z.B. medizinische Leitlinien zu erweitern.

Für die Modellierung einer strukturierten medizinischen Wissensbasis (MCEA Basic) wird diesbezüglich die Methode FMEA (Failure Modes and Effects Analysis) zur Analyse komplexer technischer Systeme (Automotive; Medizintechnik; Luft-/Raumfahrt; etc) auf Basis des ausgewiesen leistungsfähigsten und weltweit hoch anerkannten Softwareprodukts des Konsortialpartners PLATO AG adaptiert und konzeptionell um KI-Methoden erweitert. Semantische und methodische Beschränkungen der Software werden im Hinblick auf verschiedene Medizinthemen und dort die fall- und regelbasierte Anbindung von Daten-/Informationsquellen (Data Spaces) für das Logische Schließen überwunden und die KI-gestützte Verarbeitung und Auswertung durch maschinelle Lernverfahren unterstützt (MCEA Advanced). Mit der systematischen Vernetzung (hybride KI) einer methodischen Expertensystembasis mit Anwendungen des Maschinellen Lernens auf kausal begründete Datenakquisitionen wird damit hinsichtlich der generellen KI-Entwicklung in MCEA die Schaffung einer universellen Basis für die Entwicklung von ganzheitlichen KI-Ökosystemen unter Anwendung aller KI-Methoden konzeptionell adressiert.

MCEA wird von insgesamt je sechs Informatikinstituten der Universität zu Lübeck sowie Kliniken des UKSH unter Koordination der UniTransferKlinik und Mitwirkung der Firma PLATO AG bearbeitet und im Rahmen der KI-Strategie des Landes Schleswig-Holstein aus dessen Mitteln gefördert. Die Klinik für Hämatologie und Onkologie und das Team des Molekularen Tumorboards sind mit einem Projekt zur KI-gestützten Datenanalyse genetischer, molekularer und klinischer Daten beteiligt. Das Projekt wird koordiniert von Hr. Dr. Leopold Schawe. 

Um individualisierte Therapiestrategien auf der Basis molekularer Daten für den einzelnen Patienten verfügbar zu machen, bieten wir für unsere Patienten gemeinsam mit den Organspezialisten, der Pathologie und der Bioinformatik ein molekulares Tumorboard an. Eine Vorstellung im MTB erfolgt insbesondere bei Progression unter Standardtherapie oder bei einer seltenen Tumorerkrankung. Das Board unterstützt die Arbeit der Organboards und unserer internen und externen Kooperationspartner. Eine Anmeldung von internen und externen Patienten für das Molekulare Tumorboard ist über die Seite des Universitären Cancer Centers Schleswig-Holstein möglich. Das begleitende Forschungsprogramm umfasst die Validierung neuer genetischer Varianten in informativen Tumormodellen, die präklinische Testung neuer Therapieverfahren und die therapiebegleitende Messung tumorspezifischer Mutationen mittels Liquid Biopsy.

Johanna Schwandt
Julia Döffinger
Marilena Heber
Audra Jacobi
Julia Klotz
Hannah Noemi Stocker
Paul Tiemann
Tara Towhidi
Sophie Zaiss

Charlet A, Kappenstein M, Keye M, Kläsener K, Endres C, Poggio T, Gorantla SP, Kreutmair S, Sänger J, Illert AL, Miething C, Reth M, Duyster J, Rummelt C, von Bubnoff N. The IL-3, IL-5 and GM-CSF Common Receptor Beta Chain Mediates Oncogenic Activity of FLT3-ITD Positive AML, Leukemia 2021, in press.

Early assessment of circulating tumor DNA after curative-intent resection predicts tumor recurrence in early-stage and locally advanced non-small-cell lung cancer. Waldeck S, Mitschke J, Wiesemann S, Rassner M, Andrieux G, Deuter M, Mutter J, Lüchtenborg AM, Kottmann D, Titze L, Zeisel C, Jolic M, Philipp U, Lassmann S, Bronsert P, Greil C, Rawluk J, Becker H, Isbell L, Müller A, Doostkam S, Passlick B, Börries M, Duyster J, Wehrle J, Scherer F, von Bubnoff N. Mol Oncol. 2021 Oct 15. doi: 10.1002/1878-0261.13116.

Hoefflin R, Lazarou A, Hess ME, Reiser M, Wehrle J, Metzger P, Frey AV, Becker H, Aumann K, Berner K, Boeker M, Buettner N, Dierks C, Duque-Afonso J, Eisenblaetter M, Erbes T, Fritsch R, Ge IX, Geißler AL, Grabbert M, Heeg S, Heiland DH, Hettmer S, Kayser G, Keller A, Kleiber A, Kutilina A, Mehmed L, Meiss F, Poxleitner P, Rawluk J, Ruf J, Schäfer H, Scherer F, Shoumariyeh K, Tzschach A, Peters C, Brummer T, Werner M, Duyster J, Lassmann S, Miething C, Boerries M, Illert AL, von Bubnoff N. Transitioning the Molecular Tumor Board from Proof of Concept to Clinical Routine: A German Single-Center Analysis. Cancers (Basel). 2021 Mar 8;13(5):1151. doi: 10.3390/cancers13051151.

Combination of Lenvatinib and Pembrolizumab Is an Effective Treatment Option for Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma. Dierks C, Seufert J, Aumann K, Ruf J, Klein C, Kiefer S, Rassner M, Boerries M, Zielke A, la Rosee P, Meyer PT, Kroiss M, Weißenberger C, Schumacher T, Metzger P, Weiss H, Smaxwil C, Laubner K, Duyster J, von Bubnoff N, Miething C, Thomusch O. Thyroid. 2021 Jul;31(7):1076-1085. doi: 10.1089/thy.2020.0322.

Rummelt C, Gorantla SP, Meggendorfer M, Charlet A, Endres C, Döhner K, Heidel FH, Fischer T, Haferlach T, Duyster J, von Bubnoff N. Activating JAK-mutations confer resistance to FLT3 kinase inhibitors in FLT3-ITD positive AML in vitro and in vivo. Leukemia. 2020 Nov 4. doi: 10.1038/s41375-020-01077-1.

Shoumariyeh K, Hussung S, Niemöller C, Bleul S, Veratti P, Follo M, Riba J, Philipp U, Palmer JM, Pfeifer D, Pantic M, Meggendorfer M, Hackanson B, Finke J, Haferlach T, Duyster J, Miething C, Becker H, von Bubnoff N. Blastic transformation of BCR-ABL1 positive chronic myeloid leukaemia through acquisition of CBFB-MYH11 and mutant KIT. Br J Haematol. 2020 Sep;190(6):e339-e343. doi: 10.1111/bjh.16904.

Zeiser R*, von Bubnoff N*, Butler J, Mohty M, Niederwieser D, Or R, Szer J, Wagner EM, Zuckerman T, Mahuzier B, Xu J, Wilke C, Gandhi KK, Socié G; REACH2 Trial Group. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1800-1810. * equal contribution.

Waldeck S, Rassner M, Keye P, Follo M, Herchenbach D, Endres C, Charlet A, Andrieux G, Salzer U, Boerries M, Duyster J, von Bubnoff N. CCL5 mediates Target-Kinase independent Resistance to FLT3 Inhibitors in FLT3-ITD-positive AML. Mol Oncol. 2020 Apr;14(4):779-794.

Braune J, Keller L, Schiller F, Graf E, Rafei-Shamsabadi D, Wehrle J, Follo M, Philipp U, Hussung S, Pfeiger D, Mix M, Duyster J, Fritsch R, von Bubnoff D, Meiss F, von Bubnoff N. Circulating Tumor DNA Allows Early Treatment Monitoring in BRAF- and NRAS-Mutant Malignant Melanoma. JCO Precision Oncology 2020, 4 (2020) 20-31.

Tumor Liquid Biopsies. Editors: Florence Schaffner, Jean-Louis Merlin, Nikolas von Bubnoff. 2019, Springer Wien, New York. ISBN: 978-3-030-26438-3 

Jilg S, Rassner M, Maier J, Waldeck S, Kehl V, Follo M, Philipp U, Sauter A, Specht K, Mitschke J, Lange T, Bauer S, Jost PJ, Peschel C, Duyster J, Gaiser T, Hohenberger P, von Bubnoff N. Circulating cKIT and PDGFRA DNA indicates Disease Activity in Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST). Int J Cancer. 2019 Mar 18. doi: 10.1002/ijc.32282. [Epub ahead of print]

Hoefflin H, Geißler A-L, Fritsch R, Claus R, Wehrle J, Metzger P, Reiser M, Mehmed L, Fauth L, Heiland DH, Erbes T, Stock F, Csanadi A, Miething C, ... Heeg S, Schäfer H, Boeker M, Rawluk J, Botzenhart EM, Kayser G, Hettmer S, Busch H, Peters C, Werner M, Duyster J, Brummer T, Boerries M, Lassmann S, von Bubnoff N. Personalized Clinical Decision Making Through Implementation of a Molecular Tumor Board: A German Single-Center Experience. JCO Precision Oncology 2018 :2, 1-16.

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Zeiser R, Burchert A, Lengerke C, Verbeek M, Maas-Bauer K, Metzelder SK, Spoerl S, Ditschkowski M, Ecsedi M, Sockel K, Ayuk F, Ajib S, de Fontbrune FS, Na IK, Penter L, Holtick U, Wolf D, Schuler E, Meyer E, Apostolova P, Bertz H, Marks R, Lübbert M, Wäsch R, Scheid C, Stölzel F, Ordemann R, Bug G, Kobbe G, Negrin R, Brune M, Spyridonidis A, Schmitt-Gräff A, van der Velden W, Huls G, Mielke S, Grigoleit GU, Kuball J, Flynn R, Ihorst G, Du J, Blazar BR, Arnold R, Kröger N, Passweg J, Halter J, Socié G, Beelen D, Peschel C, Neubauer A, Finke J, Duyster J, von Bubnoff N. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey. Leukemia. 2015

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