Arbeitsgruppe Prof. Dr. rer. nat. Daniela Wesch

Zelluläre Tumor Immunologie

AG Wesch

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Charakterisierung zytotoxischer sowie regulatorischer Eigenschaften von γδ T-Lymphozyten und deren Rolle in der Tumorimmunologie mit einem Fokus auf duktale Pankreas-Adenokarzinome (PDAC) und Ovarialkarzinome.

Schlüsselwörter
γδ T-Lymphozyten, Zytotoxizität, Ovarialkarzinome, duktales Pankreas-Adenokarzinom, Immuntherapien, bispezifische Antikörper, Tumorescape-Mechanismen, Durchflußzytometrie

Mitglieder(-innen)

Gruppenleiter: Prof. Dr. rer. nat. Daniela Wesch
Wissenschaftler: PD Dr. sc. hum. Hans-Heinrich Oberg
Ärztin: Lisa Janitschke (M.D. thesis)
Student(inn)en: Jennifer Barbara Szlapa (Masterthesis), Rubén D. Serrano Guerrero (Ph.D.), Vjola Sulaj (cand. med.)

Wissenschaftliches Profil

Zytotoxische γδ T-Lymphozyten sind eine interessante Subpopulation der T-Lymphozyten, welche aufgrund ihrer hohen Plastizität gute Voraussetzungen für neuartige T-Zell-basierte Immuntherapien besitzen. Zytotoxische γδ T-Lymphozyten können in Lymphome und zahlreiche epitheliale Tumore infiltrieren. Zudem können einige γδ T-Lymphozyten HLA-unabhängig phosphorylierte Zwischenprodukte des endogenen Mevalonat-Stoffwechselweges erkennen, die in Tumorzellen oft auf Grund einer Dysregulation akkumulieren. Die in vivo Relevanz humaner zytotoxischer γδ T-Lymphozyten gegenüber unterschiedlichen Tumorentitäten konnte bereits in diversen Tiermodellen als auch in klinischen Studien belegt werden. In eigenen Studien in Kooperation mit Prof. M. Peipp (Sektion für Stammzell- und Immuntherapie, UKSH, CAU Kiel) und Prof. S. Sebens (Insitut für Experimentelle Tumorforschung, UKSH, CAU Kiel) konnten wir zeigen, das bispezifische Antikörper die Zytotoxizität von adoptiv-transferierten γδ T-Lymphozyten gegenüber Pankreastumoren, die in immungeschwächte Mäuse transplantiert wurden, verstärkt wurde.

Die Aktivierung zytotoxischer Tumor-infiltrierender T-Lymphozyten kann u.a. durch eine immun-suppressive Tumorumgebung, die Akkumulation regulatorischer αβ- bzw. γδ T-Lymphozyten in Tumoren, unterschiedliche Resistenzmechanismen der Tumore oder die Induktion von Seneszenz/ Dormanz negativ beeinflusst werden.

Ein wesentliches Ziel unserer Studien ist die Untersuchung des phänoytpischen und genotypischen γδ-TCR-Repertoires und der funktionellen anti-Tumor-Kapazität Tumor-infiltrierender γδ T-Lymphozyten aus frischem Tumorgewebe im Vergleich zu γδ T-Lymphozyten aus autologem Blut von Pankreas- oder Ovarialkrebspatienten. Dies wird in enger Kooperation mit den Arbeitsgruppen von Prof. Dirk Bauerschlag (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel) und Prof. M. Peipp (Sektion für Stammzell- und Immuntherapie, UKSH, CAU Kiel) sowie der DFG-geförderten Forschungsgruppe FOR2799 und der Firma Böhringer Ingelheim (Wien, Österreich) durchgeführt. Weitere Einblicke in die molekularen Mechanismen von Signalwegen, welche die Zytotoxizität, die Proliferation und die Zytokinfreisetzung der verschiedenen T-Zellsubpopulationen im Blut gegenüber dem Tumor regulieren, sollen dazu beitragen, die Anfertigung geeigneter bispezifischer Antikörper zu verbessern.

Zusätzlich untersuchen wir die verschiedenen immunsuppressiven Mechanismen, die eine effektive Immunantwort von Tumor-infiltrierenden γδ T-Lymphozyten verhindern und Möglichkeiten, welche die zytotoxische Aktivität von Tumor-infiltrierenden γδ T-Lymphozyten unter Verwendung bispezifischer Antikörpern und / oder Toll-like-Rezeptor Agonisten verbessern.

Unsere Forschungsprojekte in Zusammenarbeit mit unseren verschiedenen Kooperationspartnern sollen bessere Einblicke in die Immunantworten von γδ T-Lymphozyten liefern und dazu beitragen Immuntherapien weiter zu optimieren.

Liste der Wissenschaftlichen Projekte

  • γδ T Zellaktivierung, Signalwege und Effektorfunktionen in der Immunität, Toleranz und Onkologie

  • Charakterisierung unterschiedlicher tumor-escape Mechanismen

  • Zytometrisches Immunomonitoring

  • Optimierung von Immuntherapien

Ausgewählte Publikationen

1.) Bispecific antibodies enhance tumor-infiltrating T cell cytotoxicity against autologous HER-2-expressing high-grade ovarian tumors
Oberg HH
, Janitschke L, Sulaj V, Weimer J, Gonnermann D, Hedemann N, Arnold N, Kabelitz D, Peipp M, Bauerschlag D, Wesch D. J Leukoc Biol. 2020, 107:1081-1095.

2.) Tribody [(HER2)2xCD16] is more effective than trastuzumab in enhancing γδ T cell and natural killer cell cytotoxicity against HER2-expressing cancer cells
Oberg HH
, Kellner C, Gonnermann D, Sebens S, Bauerschlag D, Gramatzki M, Kabelitz D, Peipp M, Wesch D (2018). Front Immunol. 2018, 9:814.

3.) Cyclooxygenase-2 expressing pancreatic ductal adenocarcinoma cells are resistant against γδ T cell cytotoxicity
Gonnermann D, Oberg HH, Kellner C, Peipp M, Sebens S, Kabelitz D, Wesch D. OncoImmunol. 2015, 4: e988460.

4.) Novel Bispecific Antibodies Increase γδ T-Cell Cytotoxicity against Pancreatic Cancer Cells
Oberg HH
, Peipp M, Kellner C, Sebens S, Krause S, Petrick D, Adam-Klages S, Röcken C, Becker T, Vogel I, Weisner D, Freitag-Wolf S, Gramatzki M, Kabelitz D, Wesch D. Cancer Res. 2014, 74:1349-1360.

5.) Toll-like receptors 3 and 7 agonists enhance tumor cell lysis by human γδ T cells
Shojaei H, Oberg HH, Juricke M, Marischen L, Kunz M, Mundhenke C, Gieseler F, Kabelitz D, Wesch D. Cancer Res. 2009, 69:8710-8717.

6.) Direct costimulatory effect of TLR3 ligand poly(I:C) on human γδ T lymphocytes
Wesch D, Beetz S, Oberg HH, Marget M, Krengel K, Kabelitz D. J Immunol. 2006, 176:1348-1354.

Komplette Publikationsliste

Daniela Wesch

Hans-Heinrich Oberg

Drittmittelförderung

DFG Research Unit FOR2799 (Receiving and Translating signals via the γδ T Cell Receptor), WE 3559/6-1: “Influence of bispecific antibodies on the interaction of T cells and tumor cells” Boehringer Ingelheim, Wien - gefördertes Industrie-Kooperationsprojekt zur Untersuchung von „γδ T-cell based immunotherapy approaches with novel designed immunoconstructs"

Liste der Kooperationspartner in alphabetischer Reihenfolge

  • Prof. Dr. N. Arnold (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)

  • Prof. Dr. D. Bauerschlag (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)

  • Dr. C. Baumann / Dr. K.-P. Künkele (Boehringer Ingelheim, Wien, Österreich)

  • Dr. Juan Manuel Garcia-Martinez (Boehringer Ingelheim, Wien, Österreich)

  • Prof. Dr. A. Hayday (The Francis Crick Institute, London, UK)

  • Prof. Dr. T. Herrmann (Institut für Virologie und Immunbiologie, Würzburg)

  • Prof. Dr. D. Kabelitz (Institut für Immunologie, CAU, Kiel)

  • PD Dr. C. Kellner (Medizinische Hochschule, LMU München)

  • Prof. Dr. C. Mundhenke/ Dr. T. Schmidt (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)

  • Prof. Dr. M. Peipp (Abt. der Stammzell- und Immuntherapie, UKSH, CAU Kiel)

  • Prof. Dr. I. Prinz (Institut für Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover)

  • Dr. S. Ravens (Institut für Immunologie, Medizinische Hochschule Hannover)

  • Prof. Dr. C. Röcken (Institut für Pathologie, UKSH, Kiel)

  • Prof. Dr. W. Schamel (Institut für Biology III, Abt. Molekulare Immunologie, UniversitätFreiburg)

  • Prof. Dr. S. Sebens / PD Dr. C. Röder (Institut für Experimentelle Tumorforschung, UKSH, CAU Kiel)

  • Dr. G. Siegers (Dept. of Oncology, University of Alberta, Edmonton, Canada)

  • Prof. Dr. A. Trauzold (Institut für Experimentelle Tumorforschung, UKSH, CAU Kiel)

  • Dr. J. Weimer (Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, UKSH, Kiel)

  • Dr. K. Wistuba-Hamprecht (Abt. für Dermatologie, Medizinisches Zentrum, Universität Tübingen)