Molekulare Immunologie
Zytotoxische T- und NK-Zellen eliminieren infizierte oder transformierte Zellen durch gezielte Freisetzung von Effektormolekülen. Wir untersuchen die molekulare Regulation dieser Prozesse mit dem Ziel, durch deren gezielte Modulation die Behandlung von Tumoren, von Infektionen, aber auch von Immunpathologien zu optimieren.
Schlüsselwörter
Zytotoxische T Zellen, NK Zellen, Effektorproteine, Signaltransduktion, Lysosomen-verwandte Effektorvesikel, Exosomen
Gruppenmitglieder
Wissenschaftliches Profil
Uns interessieren Signalwege, die die Aktivierung, Effektor-Funktion und den Zelltod von natürlichen Killerzellen und T-Lymphozyten regulieren. Beide Zelltypen sind als Effektorzellen des angeborenen oder erworbenen Immunsystems für die immunologisch „unauffällige“ Beseitigung von infizierten oder entarteten Zellen zuständig. Die Aktivierung der Effektorzellen erfordert Zelltyp-spezifische Signale, das Arsenal der benutzen Effektorproteine ist jedoch sehr ähnlich. Wir konnten zeigen, dass T- und NK-Zellen ihre vorbereitete Munition in verschiedenen Speicherorganellen lagern und diese je nach Bedarf mobilisieren. Wir untersuchen aktuell, wie die Freisetzung einzelner Effektor-Proteine zielgerichtet induziert und moduliert werden kann. Darüber hinaus setzen T- und NK-Zellen (wie die meisten Zellen im Körper) extrazelluläre Vesikel frei, die quasi als Fingerabdruck der Ursprungszelle angesehen werden können. Wir gehen davon aus, dass diese extrazellulären Vesikel zum Teil aus den genannten intrazellulären Effektor-Vesikeln hervorgehen und zur Verstärkung der Immunantwort ins lokale Mikromilieu freigesetzt werden, wo sie die Kommunikation zwischen Zellen auch auf größere Distanz ermöglichen. Zur Untersuchung der verschiedenen Aspekte wenden wir zell- und molekularbiologische wie auch biochemische Methoden an, von der Zellkultur und Durchflusszytometrie über ELISA, Western Blots und Imaging-Zytometrie bis hin zu komplexen Proteom-Analysen.
Liste der Kooperationspartner in alphabetischer Reihenfolge
Ausgewählte Publikationen
1. Differential surface appearance of ADAM10 and ADAM17 on human T lymphocytes and tumor cells
Ebsen H, Schröder A, Kabelitz D, Janssen O. Plos One. 2013, 8(10): e76853
Lettau M, Kabelitz D, Janssen O. Eur J Immunol. 2014, 45: 551-561
Ebsen H, Lettau M, Kabelitz D, Janssen O. Mol Immunol, 2015, 65: 416-428
Lettau M, Kabelitz D, Janssen O. Scand J Immunol, 2015, 82: 235-243
Lettau M, Armbrust F, Dohmen K, Drews L, Dietz M, Poch T, Kabelitz D, Janssen O. Int Immunol, 2018, 30: 215-228
Komplette Publikationsliste
http://www.researcherid.com/rid/E-9735-2010
Drittmittelförderung
Individuelle Projekte
Zytotoxische T- und NK-Zellen speichern Effektorproteine intrazellulär in sekretorischen Lysosomen (SL), die bei Zielzellkontakt mobilisiert werden. Zwei SL-Typen sind an der Speicherung, dem Transport und der Mobilisierung individueller Effektoren beteiligt, wodurch T- und NK-Zellen Zielzellen entweder mittels FasL oder mittels Perforin/Granzym töten können. T- und NK-Zellen setzen jedoch nicht nur SL frei, sondern produzieren wie alle eukaryotischen Zellen konstitutiv und vermehrt nach Aktivierung sogenannte Exosomen. Exosomen gelten als vielversprechende Theranostika. Sie sind in Patientenseren (z.B. Tumorpatienten) signifikant erhöht und lassen sich therapeutisch als biologische Nanovehikel einsetzen. Nach bisherigen Untersuchungen weisen T- und NK-Zell-Exosomen Linien-spezifische Marker auf und transportieren funktionelle Oberflächen- und Effektormoleküle. Der Proteinbesatz von Exosomen individueller T- und NK-Zellpopulationen ist bisher nicht aufgeschlüsselt. Ziel der geplanten Untersuchungen ist eine vergleichende Analyse von intra- und extrazellulären Vesikeln aus T- und NK-Zellen. Eine grundlegende Analyse der Exosomen ist Voraussetzung für Folgeuntersuchungen zur möglichen Modifikation des Proteinbesatzes, zur optimalen Anreicherung und Beladung wie auch zur gezielten Freisetzung von Exosomen als funktionale „Nanobullets“ in der Tumor- oder Infektionstherapie.
Zytotoxische T-Zellen (ZTL) und Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) eliminieren virusinfizierte oder transformierte Zellen durch eine lokale Exposition zytotoxischer Effektorproteine. Als sekretorische Lysosomen (SL) bezeichnete Vesikel entlassen dazu Perforin und Granzyme in die zytotoxische immunologische Synapse und transportieren gleichzeitig den Fas Liganden (FasL) auf der Zelloberfläche. Zelltod-Induktion über Todesrezeptoren wie Fas wird als zentraler Mechanismus zur Kontrolle von T- und B-Zellen und der Beendigung einer adaptiven Immunantwort angesehen, während Perforin und Granzymen eine wesentliche Bedeutung bei der Induktion von Apoptose in virusinfizierten oder transformierten Zellen zugesprochen wird. Unter Voraussetzung einer gemeinsamen Speicherung der Effektorproteine in sekretorischen Lysosomen ist unklar, wie eine Degranulation mit Freisetzung von Perforin und Granzymen mechanistisch von der FasL-Exposition und Induktion der Fas-vermittelten Apoptose zu trennen ist. Im Rahmen einer Proteom-Analysen von lysosomalen Kompartimenten aus humanen T- und NK-Zellen haben wir festgestellt, dass insbesondere in aktivierten nicht transformierten Zellen, der FasL und Perforin, Granzyme und Granulysin in morphologisch und biochemisch unterscheidbare lysosomale Entitäten segregieren. Im vorgeschlagenen Projekt soll der Proteinbesatz, die aktivierungs- und differenzierungsabhängige Reifung und die Mobilisierung der beiden von uns beschriebenen lysosomalen Kompartimente in verschiedenen T-Zell-Subpopulationen und NK-Zellen vergleichend analysiert werden. Mit unseren Experimenten wollen wir zum grundlegenden Verständnis der Mechanismen der differentiellen Zielzell-Lyse und damit zur Optimierung T-Zell-basierter therapeutischer Ansätze zur Behandlung von Tumor-, Infekktions oder Autoimmun-Erkrankungen beitragen.
Funktionen des Arbeitsgruppenleiters
