FALD – Fontan assoziierte Lebererkrankungen

Grundlagen

Fontan assoziierte Lebererkrankungen (FALD, Fontan associated liver disease)

Unter FALD wird eine Gruppe von Lebererkrankungen zusammengefasst, die in der Folge der lebensrettenden und lebensverlängernden Fontan-OP auftreten können.

Die OP ist nach Francis Fontan einem französischen Chirurgen benannt. Er führte Anfang der 1970er-Jahre als einer der ersten die chirurgische Kreislauftrennung von Patienten mit einem Ein-Kammer-Herzen (univentrikuläres Herz) durch.

Inzwischen gilt die Kreislauftrennung nach dem Fontan-Prinzip bei allen angeborenen Herzfehlern, die entweder funktionell oder anatomisch eine Korrekturoperation beider Herzkammern nicht zulassen, als die chirurgische Methode der Wahl.

Aktuelle Daten zeigen, dass ca. 1% aller Neugeborenen in Deutschland einen Herzfehler aufweisen. Ungefähr 1 von 10.000 Säuglingen (0,01% aller Neugeborenen) wird dabei mit einem univentrikulären Herzen geboren und wird ohne eine Fontan-Herzoperation wahrscheinlich nicht überleben.

Die Kinder müssen schon als Neugeborene erstmals operiert werden (OP-Verfahren: Norwood, Banding, MBTS, Damus-Kay-Szansel-OP), um die Durchblutung des Körpers sicherzustellen und die Lungendurchblutung zu schützen.

Eine zweite OP (Glenn- oder Hemifontan-Operation) erfolgt im Alter zwischen ca. vier bis sechs Monaten. Diese OP entlastet die Herzkammer von der Volumenbelastung. Mit der abschließenden Fontan-OP im Alter von 2-3 Jahren, wird das gesamte venöse Blut des Körpers und der Leber in die Lungenstrombahn geleitet.

Die Fontan-Operation hat in den letzten Jahrzehnten für eine ausgesprochene Verbesserung der Patienten mit univentrikulären Herzen unterschiedlicher Genese hinsichtlich Lebenserwartung und Lebensqualität gesorgt.

Dank regelmäßiger Kontrollen und ggf. noch notwendiger kardiologischer Eingriffe, erreichen heute ca. 60–80 % der Patienten das Erwachsenenalter. Noch bessere Ergebnisse werden für Patienten berichtet, die nach 2001 operiert wurden. Diese haben eine 10-Jahres-Überlebensrate von 95 %.

Die Zahl der Personen mit einem Fontan-Kreislauf nimmt dadurch stetig zu und wurde im Jahr 2020 auf 66 pro Million geschätzt. Davon sind 55 % Erwachsene, 17 % Jugendliche und 28 % Kinder. Bis 2030 wird die Zahl auf 79 pro Million ansteigen und sich die Verteilung auf 64 % Erwachsene, 13 % Jugendliche und 23 % Kinder verschieben

Durch die längere Lebenszeit rücken aber zunehmend die Langzeitfolgen für die anderen Organsysteme im Vordergrund.

Organbeteiligung nach Fontan-OP

Durch die Fontan-OP kann zwar das Leben des Neugeborenen gerettet und die Lebenzeit verlängert werden. Durch die eingeschränkte Pumpfunktion des Herzens staut sich jedoch das Blut vor der Lunge und dadurch auch im gesamten Körperkreislauf. Dies führt dann im Verlauf zu einer Multiorganerkrankung mit den nachfolgend aufgeführten Organschädigungen und der FALD.

Die Hauptmerkmale des sogenannten Fontan-Kreislaufs sind ein erhöhter zentralvenöser Druck (CVP), ein niedriges Herzzeitvolumen und ein Lymphstau.

Die Folgen sind unspezifische Beschwerden wie Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Bauchschmerzen und Blähungen.

Ausserdem hat der dauerhaft niedrige Fluss im Fontan-Kreislauf direkt schädliche Auswirkungen auf die Herz-Kreislauffunktion und die Lunge:

  • Herz: Arrhythmien, Klappenerkrankungen und Funktionsstörung einzelner Ventrikel

  • Gefäßsystem: Thromboembolie, periphere Ödeme und Veneninsuffizienz der unteren Extremitäten

  • Lunge: Flüssigkeitsansammlungen in der Lunge und im Lungespalt, Sauerstoffmangel aufgrund intrapulmonaler Shunts, plastische Bronchitis durch Austritt von proteinreicher Flüssigkeit

  • Lymphsystem: Chylothorax, chylöser Aszites

führt aber auch zu Komplikationen in fast allen Organsystemen wie Leber, Darm, Nieren, Gehirn, Bewegungsapparat:

  • Leber: FALD und HCC

  • Darm: Protein-Verlust-Enteropathie (PLE)

  • Nieren: Fontan-assoziierte chronische Nierenerkrankung

  • Gehirn: neurokognitive Störungen und Verhaltensdefizite

  • Knochen: Knochenmineralmangel

Patienten mit angeborenen kardialen Fehlbildungen neigen in jungen Jahren eher zu Untergewicht und einem niedrigen BMI. Neuere Studien weisen jedoch darauf hin, dass mit dem Älterwerden der Patienten auch Übergewicht in den Vordergrund treten kann. Beide Abweichungen von der Norm können mit einem erhöhten Krankheits- und Sterblichkeitsrisiko einhergehen.

Im folgenden Abschnitt wird der Schwerpunkt auf die FALD gelegt.

Leberbeteiligung: FALD

Es wird zunehmend erkannt, dass hämodynamische Veränderungen nach der Bildung des Fontan-Kreislaufs eine Multiorganerkrankung verursachen, wobei die Entwicklung einer chronischen Lebererkrankung, der Fontan-assoziierten Lebererkrankung (FALD), eine der wichtigsten Morbiditäten ist.

Durch den chronischen Rückstau in den Lebergefäßen staut sich das Blut vor und in der Leber, die sich zunächst vergrößert und nachfolgend verhärtet (Leberzirrhose).

Wenn ein solcher „Leberstau“ längere Zeit besteht, beginnen sich im Lebergewebe Narben aus Bindegewebe zu bilden. Man spricht am Anfang von einer Leberfibrose, im Verlauf entwickelt sich daraus eine Leberzirrhose. Gleichzeitig verschlechtern sich auch die Stoffwechselfunktionen der Leber. Durch den Blutstau und die Zirrhose können sich Krampfadern (Varizen) bilden, die dann in der Speiseröhre, im Magen oder oberflächlich auf der Bauchdecke erkennbar sind. Zusätzlich besteht leider auch die Gefahr, dass sich ein Tumor in der Leber bildet (hepatozelluläres Karzinom, HCC).

Bei der FALD handelt es sich somit um eine spezielle Form der kongestiven Hepatopathie. Obwohl in der Pathophysiologie anderer kongestiver Hepatopathien bei Erwachsenen mit z.B. Rechtsherzinsuffizienz Ähnlichkeiten bestehen, ist die Fontan-assoziierte Lebererkrankung komplexer und schwerwiegender.

Die Krankheitsmechanismen und modifizierenden Faktoren für die Entwicklung einer FALD sind noch nicht vollständig geklärt (s. Tabelle Pathophysiologie und Abbildung 1). Daten weisen darauf hin, dass eine Leberstauung auf zellulärer Ebene eine Reihe komplexer schädlicher Veränderungen verursacht, die die Entwicklung einer Leberfibrose induzieren. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass bereits während der Schwangerschaft die Leberschädigung beginnen kann und dass die FALD schon früh in der Kindheit manifest werden können.

Tabelle Pathophysiologie von FALD

  • Leberstauung: Die Lebervenen übertragen den erhöhten venöse Druck auf die Kapillargefäße der Leber (Sinusoide: erweitere Kapillarräume des Lebergewebes, die sich zwischen den Leberzellen befinden), was zu einer Erweiterung der Kapillargefäße und nachfolgendem Flüssigkeitsaustritt (Ödem) führt. Dies aktiviert die hepatischen Sternzellen, was letztendlich zu Leberfibrose mit nachfolgender Verschlechterung der Sauerstoffversorgung und Nährstoffaufnahme führt. Das Lebergwebe reagiert dadurch sehr empfindlich auf einen verminderten Sauerstoffgehalt im Blut und Mangelernährung.

  • Prothrombotischer Zustand: Die anatomischen und funktionellen Eigenschaften des Fontan-Kreislaufs und der erworbene thrombophile Zustand (niedrige Blutkonzentrationen von Antithrombin III, Thrombomodulin, Alpha-2-Antiplasmin und C- und S-Proteinen, sowie hohe Spiegel des Thrombin-Antithrombin-Komplexes) erleichtern Mikrothrombosen und beinflussen dadurch zusätzlich die Leberduchblutung.

  • Lymphstauung: Der durch den Blutstau verursachte zusätzlich Lymphstau führt zusätzlich zu einer erheblichen Erweiterung der Lebersinusoide, was die Fibrosebildung noch verstärkt.

  • Systemische Entzündung: Aktuelle Untersuchungen weisen darauf hin,, dass eine chronische Entzündung die Fibrogenese fördern kann. Eine erhöhte Darmpermeabilität als Folge einer venösen und lymphatischen Stauung und chronischer Ischämie könnte dabei eine zentrale Rolle spielen.

Bei Fontan-Patienten müssen immer auch alle anderen Leberekrankungen (viral, autoimmun, hereditär, medikamnetös-toxisch (UAW; z. B. Amiodaron)) initial ausgeschlossen und eine HAV-/HBV-Impfung sichergestellt werden.

Hepatologie_FALD

Die empfohlenen Regelimpfungen sollten gemäß den Vorgaben der ständigen Impfkommission (STIKO) durchgeführt werden. Wichtig ist auch eine Mangelernährung und einen Muskelabbau (Sarkopenie) bei Patienten mit FALD frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.

Die Laborbefunde werden durch eine Leberstauung typischerweise nur geringfügig beeinflusst. Ein leichter Anstieg der Serum-Gamma-Glutamyltransferase ist die häufigste und frühste Laboranomalie der Leber bei Fontan-Patienten. Es können auch leichte Erhöhungen des Serumbilirubins vorliegen.

Viele Zentren verwenden daher Scores um den Schweregrad der Lebererkrankung in dieser Population zu bestimmen, diese sind jedoch noch nicht ausreichend für FALD validiert:

  • Meld-XI-Score (Kreatinin, Bilirubin, INR, Natrium, Dialyse)

  • VAST-Score (Varizen, Aszites, Splenomegalie, Thrombozytopenie)

  • Child-Pugh-Score (Albumin, Bilirubin, INR/TPZ n. Quick, Aszites, hep. Enzephalopathie)

Typische FALD-Befunde In der Bildgebung der Leber (Sonographie, MRT, CT) sind Hepatomegalie, erweiterte Lebervenen, hervortretende Leberkonturen, Atrophie des rechten Leberlappens, Hypertrophie des Lobus caudatus und des linken Leberlappens, fleckige und heterogene Parenchymmuster und kleine Knötchen.

Zur Verlaufsbeurteilung der Fibrose bzw. Zirrhose kann zusätzlich die Elastographie eingesetzt werden. Die klinische Relevanz der Befunde muss aber noch im Rahmen von größeren Studien validiert werden.

Aufgrund der Stauung und der Fibrose/Zirrhose steigt das Risiko der Ausbildung von Varizen an. „Downhill-Ösophagusvarizen“ als Folge einer diffusen Dilatation des oberen Venenplexus oder der systemisch-pulmonalen Venenkommunikation und echte, von portaler Hypertonie abgeleitete gastroösophageale Varizen können bei FALD gleichzeitig auftreten. Daher sollte immer eine detaillierte Beschreibung der Varizen vorgenommen werden. Im Vordergrund der Behandlung steht die medikamentöse Therapie. Ein TIPS (Transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt), bei einer Leberzirrhose mit Komplikationen (Varizenblutung, Aszites) heute ansonsten ein Standartverfahren, sollte bei FALD aufgrund der Herzschwäche nur in ausgewählten Fällen mit unkontrollierter Varizenblutung in Betracht gezogen werden.

Die Entwicklung von Bauchwasser (Aszites) ist häufig durch eine Kombination aus der kardialen Stauung, der Leberzirrhose und der Protein-Verlust-Enteropathie (PLE) bedingt. Inital sollte die Optimierung der Herzfunktion im Vordergurnd stehen. Ein TIPS ist bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Aszites nicht indiziert, eine wiederholte Parazentese hingegen schon. Zu diskutieren ist aber immer eine alpha-Pump. In unserer Klinik (UKSH, Campus Kiel) wurde dieses Verfahren bei FALD-Patienten bereits erfolgreich eingesetzt.

Auch wenn der Druck in der Leber erhöht ist, gibt es bisher keine validen Daten, dass die Messung des hepatisch-venösen Druckgradient (HVPG) eine prognostische Relevanz hat.

Knotenförmige hepatozelluläre Läsionen unterschiedlicher Größe kommen bei FALD häufig vor und sind meist gutartig. Wie bei anderen Arten chronischer Lebererkrankungen besteht bei FALD das Risiko einer Transformation in eine maligne Erkrankung, insbesondere in ein hepatozelluläres Karzinom, mit einer geschätzten Prävalenz von 0,18–1,3 %. Das Durchschnittsalter liegt bei ca. 30 Jahren. Nur die Hälfte der Patienten zeigt zum Zeitpunkt der Diagnose Symptome einer Zirrhose. Im Vergleich zur altersgleichen Bevölkerung ist die Entwicklung von Leberkrebs (HCC, hepatozelluläres Karzinom) bei Fontan-Patienten somit erhöht und ein Überwachungsprogramm sinnvoll.  Die HCC-Überwachung sollte 10 Jahre nach der Fontan-Operation eingeleitet und im Falle eines vorzeitigen Fontan-Kreislaufversagens unbedingt früher in Betracht gezogen werden. Die Überwachung sollte alle 6 Monate durch erfahrenes Personal mittels Ultraschalluntersuchung des Abdomens durchgeführt werden. Dies sollte alle 1–2 Jahre durch eine kontrastverstärkte Schnittsbildgebung (MRT, CT) ergänzt werden.

Für eine definitive Unterscheiding in gut- undoder bösartige bei Raumforderungen > 1 cm sollte immer eine Biopsie in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung des HCC bei FALD sollte den aktuellen HCC-Leitlinien folgen und in multidisziplinären Teams in zertifizierten HCC-Zentren mit großer Erfahrung mit FALD besprochen werden.

Obwohl die Lebertransplantation die kurative Option der ersten Wahl bei HCC ist, können bei FALD bisher noch keine spezifischen Empfehlungen ausgesprochen werden. Die Indikation zur Lebertransplantation sollte im Einzelfall in sehr erfahrenen Transplantationszentren gestellt werden.

Eine Lebertransplantation allein wird bei Fontan-Patienten im Allgemeinen nicht empfohlen. Fontan-Patienten mit einer Indikation für eine Lebertransplantation aufgrund einer Leberinsuffizienz oder eines HCC sollten für eine kombinierte Herz-Leber-Transplantation evaluiert werden.

Fortgeschrittenes FALD kann per se nicht als Indikation für eine Herztransplantation angesehen werden, ein Fortschreiten des FALD könnte jedoch auf eine hämodynamische Verschlechterung und in der Folge auf die Notwendigkeit einer Herztransplantation hinweisen.

Bei Patienten mit Indikation für eine Herztransplantation (Fontan-Kreislaufversagen, schwere ventrikuläre Dysfunktion) und kompensierter fortgeschrittener FALD mit erhaltener Leberfunktion, kann aktuel eine Lebertransplantation nicht regelhaft empfohlen werden. Diese Patienten sollten zunächst für eine isolierte Herztransplantation evaluiert werden, da nach Herztransplantation bei FALD-Patienten auch noch eine Rückbildung der Leberfibrose und eine Auflösung leberbedingter klinischer Komplikationen möglich ist.

Die Indikation und Patientenauswahl für eine kombinierte Leber-Herz-Transplantation bleibt aber weiterhin eine Herausforderung, da bisher nur Erfahrungen aus kleinen Outcome-Studien vorliegen.

Verlauf, offene Fragen

Die komplexe Situation nach Fontan-OP erfordert eine angemessene, von der Kinder- bis zur Erwachsenenversorgung koordinierte Gesundheitsversorgung, zu der nicht nur Kardiologen und Hepatologen, sondern auch weiter Subspezialisten (Radiologie, Pathologie, Anästhesiologie) gehören, die mit den Folgen der Fotan-Pathophysiologie vertraut sind.

Fontan-Patienten sollten nach dem 18. Lebensjahr im Rahmen einer EMAH-Sprechstunde (EMAH: Erwachsenen mit angeborenem Herzfehler) in einem zertifizierten EMAH-Zentrum betreut werden. Dies stellt die Früherkennung und Therapie der Langzeitauswirkung einer univentrikulären Zirkulation sicher.

Letztendlich erfordert die daraus resultierende Multiorganerkrankung ein multidisziplinäres Team, um die verschiedenen Organkomplikationen zu behandeln.

Als eine der wichtigeren nichtkardialen Komplikationen des Fontan-Kreislaufs muss FALD rechtzeitig mit einem strukturierten Überwachungsschema für die Krankheitsentwicklung zu gewährleisten, um die Früherkennung von Malignität und die Bestimmung des optimalen Zeitpunkts für die Transplantation diagnostiziert werden.

Die optimale Überwachungsstrategie für FALD wird immer noch diskutiert. Die Post-Fontan-Zeit ist der wichtigste Prädiktor für fortgeschrittenes FALD. Das Risiko einer fortgeschrittenen Erkrankung ist bis zu 5 Jahre nach Fontan-OP gering, steigt jedoch nach 15 Jahren deutlich an. Eine systematische Überwachung auf FALD und HCC 10 Jahre nach der Fontan-OP und früher, wenn Anzeichen eines Fontan-Versagens oder einer verminderten Leberfunktion vorliegen, ist auf jeden Fall angezeigt. Ziel der Überwachung ist es, FALD in einem ausreichend frühen Stadium zu diagnostizieren, um rechtzeitig Interventionen zur Optimierung der Fontan-Zirkulation in Betracht ziehen zu können, um so die Entwicklung einer fortgeschrittenen Fibrose zu verhindern oder zu verzögern.

Es gibt bisher noch kein international gültiges Regime, wie ein Follow-Up nach Fontan-Operation zu erfolgen hat. Viele Länder haben Programme etabliert, die ein strukturiertes Follow-Up für die Patienten ermöglichen sollen. Die Zeiträume des Follow-Up unterscheiden sich in der internationalen Literatur in der Regel hinsichtlich des Alters der Patienten.

  • Bei Kindern <12 Jahren sollte ein Follow-Up bezüglich Endorganschäden mind. alle 3 Jahre erfolgen.

  • Bei Kindern im Alter von 12-18 Jahre sollte ein Follow-Up bezüglich Endorganschäden mind. alle 1-3 Jahre erfolgen.

  • Spätestens bei Erwachsenen >18 Jahren sollte ein Follow-Up bezüglich Endorganschäden mind. alle 1-2 Jahre erfolgen.

Um die Adhärenz der Patienten zu gewährleisten, muss das Follow-Up einfach strukturiert und leicht umsetzbar sein. Hierbei könnte es helfen, einen Follow-Up-Pass, ähnlich eines Mutterpasses oder Impfpasses, für die Eltern und Patienten zu erstellen, der grafisch und übersichtlich die Zeiträume der anstehenden Untersuchungen dokumentiert.

Die Komplikationen nach Fontan-Operation werden in den kommenden Jahrzehnten aufgrund zunehmend höherem Lebensalter der Patienten sowohl die Kinderkardiologie als auch die Erwachsenenkardiologie beschäftigen.

Der größte Teil der bisherigen Kenntnisse basiert auf retrospektiven Daten kleiner Kohorten. Es ist daher notwendig, umfassende Daten zu erheben, um ein detailliertes Bild über die Komplikationen und den Verlauf nach Fontan-Operation zu erstellen. Insbesondere prospektive, longitudinale und multizentrische Studien sind zwingend erforderlich.

Offene Fragen/Studienbedarf

  • Einfluss von FALD auf das Überleben von Fontan-Patienten.

  • Auswirkungen von Verbesserungen im chirurgischen und perioperativen Management auf die FALD-Progression und das HCC-Risiko.

  • Rolle der Leberbiopsie und nicht-invasiven Methoden zu Überwachung und Prognose.

  • Elastographie
    - Bewertung verschiedener Grenzwerte der Elastographie zum Ein- und Ausschluss schwerer Fibrose.
    - Rolle der Elastographie bei der Vorhersage relevanter klinischer Ergebnisse (Risiko einer Leberdekompensation, ungünstige kardiale Ergebnisse, Notwendigkeit einer Transplantation und Tod).
    - Rolle der Milzelastographie bei FALD

  • HCC
    - Sensitivität und Spezifität des Ultraschalls zur Erkennung von HCC.
    - Prospektive Validierung von HCC-Überwachungsalgorithmen und Implementierung von Screening-Programmen zur Identifizierung gefährdeter Individuen.
    - Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlungsmöglichkeiten für HCC bei FALD.

  • Ein besseres Verständnis der hepatischen Hämodynamik. Bewertung der Bedeutung absoluter Werte des freien und hepatischen Drucks.

  • Rolle der Lymphographie bei der Diagnose und Einstufung von FALD.

  • Mögliche positive klinische Wirkungen der Antikoagulation bei fortgeschrittener FALD.

Literatur

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