Takotsubo Syndrom

Das Takotsubo Syndrom (TTS) ist eine Form der akuten Herzinsuffizienz und wichtige Differentialdiagnose bei Patienten mit Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom. Gekennzeichnet ist es durch eine akute aber vollständig reversible Dysfunktion des linken und/oder rechten Ventrikels mit einer auffälligen Verteilung der Wandbewegungsstörungen in Form eines regionalen „Balloonings“. Erstmalig wurde die Erkrankung 1990 in Japan beschrieben. Ihren Namen erhielt das TTS aufgrund der Ähnlichkeit der endsystolischen Form des linken Ventrikels mit der japanischen Tintenfischfalle „Takotsubo“. Klinisch präsentieren sich die Patienten mit Angina pectoris und/oder Dyspnoe und auch anhand der kardialen Biomarker und des EKGs ist eine sichere Unterscheidung vom akuten Koronarsyndrom nicht möglich. Ursächlich finden sich im Falle eines TTS jedoch keine Stenosierungen der Koronararterien. Ein besonderes Merkmal des TTS ist ein auslösendes Ereignis im Vorfeld der Episode, das bei etwa zwei Drittel der Patienten festzustellen ist. Dieser Stressor kann sowohl physischer als auch emotionaler Natur sein, wobei auch erfreuliche Ereignisse ein TTS nach sich ziehen können. Ebenfalls bemerkenswert ist der Umstand, dass vorwiegend Frauen von der Erkrankung betroffen sind. In manchen Kollektiven beträgt der Anteil über 90%, wobei insbesondere postmenopausale Frauen ein erhöhtes Risiko für ein TTS aufweisen.   

Zunächst ging man aufgrund der vollständigen Rückbildung der Kontraktionsstörungen von einer guten Prognose nach einem TTS aus. Mittlerweile ist jedoch bekannt, dass das TTS sowohl kurz- als auch langfristig mit einer erheblichen Mortalitätsrate – vergleichbar mit jener nach einem akuten Myokardinfarkt – assoziiert ist. In der akuten und subakuten Krankheitsphase spielen hierfür kardiovaskuläre Komplikationen eine erhebliche Rolle. Diese umfassen unter anderem eine schwere Herzinsuffizienz bis hin zum kardiogenen Schock und lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen. Im Langzeitverlauf tragen auch nicht-kardiale Begleiterkrankungen (z.B. Malignome) zur eingeschränkten Prognose der Patienten bei. Demzufolge wird das TTS mittlerweile als eine ernsthafte Erkrankung mit prognostischer Relevanz wahrgenommen. Unsere Arbeitsgruppe konnte mit zahlreichen wissenschaftlichen Arbeiten einen wesentlichen Beitrag zu dieser wichtigen Erkenntnis leisten.

Aktuelle Projekte

Ein aktuelles Arbeitsfeld unserer Forschungsgruppe umfasst die Identifikation von prognostisch relevanten Faktoren bei Patienten mit TTS. Hierzu zählen neben klinischen Parametern auch Biomarker, bildgebende Untersuchungsergebnisse (z.B. kardiale MRT) und nicht-kardiale Komorbiditäten. Mit Hilfe dieser Faktoren sollen Risiko-Modelle erstellt und validiert werden, die eine Einschätzung der Prognose ermöglichen. Perspektivisch streben wir hierüber ein individuelles, Risiko-adaptiertes Patientenmanagement und die Entwicklung von neuen Behandlungsstrategien an. Um dieses Vorhaben zu verwirklichen, ist eine Studienpopulation nötig, deren Größe nur durch eine multizentrische, internationale Kooperation erreicht werden kann. Daher haben wir das GErman-Italien-Spanish Takotsubo (GEIST) Register initiiert, das aktuell 25 Zentren und ca. 2000 Patienten umfasst. Das Register stellt somit eine der weltweit größten Populationen an Patienten mit TTS dar und bietet eine sehr gute Grundlage zur Untersuchung der genannten Fragestellungen.

Trotz umfassender wissenschaftlicher Bemühungen konnte die Pathophysiologie des TTS bislang nicht geklärt werden. Die Kenntnis der zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen ist jedoch für die Entwicklung spezifischer Ansätze zur Therapie und Prävention eine absolute Grundvoraussetzung. Als wahrscheinlichste Ätiologie des TTS werden eine exzessive Katecholaminausschüttung und eine Erhöhung des Sympathikotonus diskutiert. Belege hierfür sind Stressoren als Auslöser der Erkrankung, die Messung erhöhter Plasma- Katecholaminspiegel bei Patienten, Katecholamin-toxische Veränderungen in Myokardbiopsien und Fallberichte über die Induktion eines TTS nach Verabreichung von Katecholaminen. Diese Theorie kann jedoch nicht alle Aspekte der Erkrankung erklären (z.B. die charakteristische Verteilung der Kinetikstörungen mit variabler Beteiligung des rechten Ventrikels und wechselnden „Ballooning“-Mustern im Falle von Rezidiven) und ist daher nicht unumstritten. Alternative Hypothesen zur Pathogenese des TTS wurden aber weitestgehend verlassen. Insbesondere den Zusammenhang mit koronaren Muskelbrücken oder einer akuten Plaqueruptur konnte unsere Arbeitsgruppe widerlegen. In einer weiteren Arbeit fanden wir auch keine Hinweise auf eine ursächliche Rolle von Östrogenen.

Aktuelle Projekte

Aufgrund der Bedeutung der Thematik befassen sich mehrere unserer aktuellen Projekte mit der Pathophysiologie des TTS. Im Rahmen der OCTOPUS Studie (Optimized Characterization of Takotsubo syndrome by Obtaining Pressure VolUme loopS) werden in der Akutphase mittels spezieller Conductance-Katheter Druck-Volumen Kurven im linken Ventrikel aufgezeichnet. Diese Methode ist der Goldstandard zur Ermittlung der systolischen und diastolischen Herzfunktion und liefert darüber hinaus wertvolle hämodynamische Informationen. Anhand der Veränderungen im Druck-Volumen-Diagramm bei Patienten mit TTS erhoffen wir uns Rückschlüsse auf mögliche Mechanismen auf myokardialer / zellulärer Ebene. Neben der optimalen funktionellen Beurteilung werden auch morphologische Veränderungen mittels kardialer MRT detailliert untersucht.

Mikrozirkulationsstörungen wurden bei Patienten mit TTS wiederholt nachgewiesen. Es ist jedoch unklar, ob sie Auslöser der Erkrankung sind oder sekundär als deren Folge auftreten. Außerdem ist nicht geklärt, ob die Störung der Mikrozirkulation auf die Koronargefäße beschränkt ist oder systemisch vorzufinden ist. Im Rahmen der CIRCUS-TTS Studie führten wir mittels Dunkelfeldmikroskopie umfassende Messungen der Mikrozirkulation an der Mundschleimhaut von Patienten mit TTS durch. Die Ergebnisse konnten eine systemische Mikrozirkulationsstörung nicht bestätigen. Die Beeinträchtigung der Mikrozirkulation scheint sich demnach auf die Koronargefäße zu beschränken.

Teils mehrfache Rezidive bei einem Patienten und die relativ geringe Inzidenz des TTS obwohl alle Menschen Stressoren ausgesetzt sind, legen eine individuelle Suszeptibilität für das Auftreten der Erkrankung nahe. Insbesondere genetische Faktoren sind hier von besonderem Interesse. Gemeinsam mit dem Institut für Kardiogenetik des Universitären Herzzentrums Lübeck (Prof. Dr. J. Erdmann) konnten wir diesbezüglich bereits vielversprechende Ergebnisse der weltweit ersten genomweiten Assoziationsstudie (GWAS, genome-wide association study) bei TTS veröffentlichen. Der Ausbau der bestehenden Kooperation und umfassende genetische Analysen in einem größeren Kollektiv sind aktuell in Planung.

Die endgültige Sicherung der Diagnose eines TTS ist erst nach vollständiger Normalisierung der linksventrikulären Funktion und somit meist erst nach einigen Wochen bis Monaten möglich. Mit Hilfe der kardialen MRT können jedoch wichtige Differentialdiagnosen wie etwa der Myokardinfarkt mit spontaner Lyse des Thrombus oder eine akute Myokarditis ausgeschlossen werden. Dies ermöglicht auch in der Akutphase bereits eine sichere Kenntnis der Diagnose. Die MRT-spezifischen Diagnosekriterien für ein TTS umfassen die typische Kinetikstörung, ein myokardiales Ödem / Inflammation und das Fehlen einer signifikanten Fibrose / Narbe (Eitel I et al., JAMA 2011).

Aktuelle Projekte

Zusätzlich zur differentialdiagnostischen Information liefert die kardiale MRT wertvolle Einblicke in morphologische Veränderungen und funktionelle Abläufe bei Patienten mit TTS. Beispielsweise können mittels Mapping-Techniken auch diffuse Veränderungen am Myokard nachgewiesen werden und Feature Tracking Analysen ermöglichen die multidirektionale Berechnung des regionalen und globalen myokardialen Strains. Zudem können neben dem rechten und linken Ventrikel auch die Vorhöfe umfassend beurteilt werden. Den diagnostischen und prognostischen Zusatznutzen dieser innovativen Möglichkeiten untersuchen wir aktuell in einer großen, multizentrischen TTS-Kohorte. Ein Fokus liegt dabei auch auf der möglichen Persistenz subtiler Veränderungen im Langzeitverlauf, die jedoch keinen Einfluss auf die globale Ejektionsfraktion haben.