Translationale Kardiologie (Prof. Müller)

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Die im Rahmen des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislaufforschung (DZHK) eingerichtete Professur und Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Identifizierung und Validierung neuer therapeutischer Zielstrukturen zur Behandlung der Herzinsuffizienz wie auch seltenen, häufig genetisch bedingten Herz- und Gefäßerkrankungen (Kardiomyopathien, Marfan Syndrom).

Hierzu setzten wir Adeno-assoziierte virale (AAV) Vektoren ein, die einen gezielten und effizienten Transfer von genetischem Material in den Herzmuskel oder das Gefäßsystem ermöglichen.

Laufende Projekte

Entwicklung von verbesserten Adeno-assoziierte virale (AAV) Vektoren zum kardiovaskulären Gentransfer

AG_Müller_Abb1 Abb. 1: Intravenöse Injektion optimierter Adeno-assoziierter viraler (AAV) Vektoren zum gezielten Gentransfer ins Herz. Die Aufnahme zeigt die hochempfindliche Detektion einer Lichtemission in einer narkosierten Maus als Korrelat der effizienten Expression eines durch Gentransfer eingebrachten Reportergens. Der Gentransfer ist über viele Monate stabil nachweisbar.

AAV-Vektoren werden zunehmend in klinischen Studien zu Gentherapie-Ansätzen verwendet und sind bereits in klinischem Einsatz (erblich bedingte Erblindung). AAV-Vektoren leiten sich ab von apathogenen Parvoviren, die selbst keine Erkrankung hervorrufen können. Da sie nur zu einem geringen Anteil ins Genom integrieren und eine niedrige Immunogenität aufweisen, ermöglichen sie einen langanhaltenden Gentransfer. AAV-Vektoren können aufgrund ihres breiten Tropismus von einer Vielzahl an Gewebetypen aufgenommen werden. Hierdurch könnten Nebenwirkungen durch Expression der eingebrachten DNA-Sequenz außerhalb des Zielgewebes hervorgerufen werden. Durch die Verwendung eines Gefäß- oder Herzmuskel-spezifischen Regulationselementes (Promotor) soll das Ablesen des eingebrachten Gens auf die Gefäßwand oder den Herzmuskel beschränkt werden. Die Effizienz und Spezifität des AAV-vermittelten Gentransfers kann darüber hinaus durch gezielte Modifikation der Vektoroberfläche oder Verwendung alternativer AAV Serotypen verbessert werden. Unsere Arbeitsgruppe hat hierzu randomisierte AAV-Peptidbibliotheken entwickelt. Neben dem Einsatz von AAV-Bibliotheken zur Seleketion von AAV-Vektoren zur Transduktion weiterer kardiovaskulärer Zelltypen in vivo nehmen wir Veränderungen am AAV-Capsid vor, um die Immunogenität weiter zu reduzieren. Die von uns konzipierten und hergestellten AAV-Vektoren werden in einer Vielzahl von Kooperationen sowohl international als auch im Rahmen des Deutschen Zentrum für Herz-Kreislaufforschung (DZHK) eingesetzt.

Identifizierung neuer Therapieansätze für die Herzinsuffizienz

Basierend auf umfangreichen Untersuchungen zu metabolischen Veränderungen bei Herzinsuffizienz haben wir zentrale Angriffspunkte für eine mögliche therapeutische Beeinflussung identifiziert. Innerhalb des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislaufforschung (DZHK) arbeiten wir an der Aufklärung übergeordneter epigenetischer Regulationsmechanismen für diese metabolischen Umbauprozesse, die wir in neue Therapieansätze einbringen möchten.

Neue Therapien für Kardiomyopathien, insbesondere bei neuromuskulären Erkrankungen

Kardiomyopathien werden häufig im Rahmen neuromuskulärer Erkrankungen wie Muskeldystrophien beobachtet. In bestimmten Fällen kann die Herzmuskelerkrankung der Skelettmuskelmanifestation vorausgehen oder alleinige Ausprägung der Erkrankung sein wie im Falle der X-chromosomalen Kardiomyopathie, für die Mutationen im Dystrophin-Gen verantwortlich sind. Derzeit entwickeln wir Ansätze zur Gentherapie der Kardiomyopathie bei der Muskeldystrophie Duchenne wie auch bei Myofibrillären Myopathien.

Neue Therapien für das Marfan-Syndrom

Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine genetisch bedingte Bindegewebserkrankung, die neben Folgen für andere Organe (Auge, Lunge) zu Aneurysmen (Aussackungen) der Aorta und lebensbedrohlichenen Dissektionen (Rissen) führen kann. Die Erkrankheit ist nicht heilbar und nur begrenzt behandelbar. Daher arbeiten wir an Ansätzen, die Umbauprozesse an der Aorta mittels therapeutischen Gentransfers zu hemmen.

Neue Therapieansätze bei Pulmonaler Hypertonie

Bei der Pulmonalen Hypertonie kommt es aufgrund verschiedener Ursachen zu chronischen Entzündungsreaktionen mit der Folge eines Umbaus der Lungengefäßwand und dadurch einer zunehmenden Belastung der rechten Herzkammer. Da die Therapiemöglichkeiten dieser Erkrankung bisher sehr begrenzt sind,  untersuchen wir neue Ansätze, mit denen die chronischen Entzündungsvorgänge gezielt gehemmt werden können.


Förderung

Unsere Arbeiten werden aktuell gefördert durch das Deutsche Zentrum für Herz-Kreislaufforschung (DZHK), das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) und die Europäische Union im Rahmen des Programmes Horizon 2020.

Doktorarbeiten

In den letzten 15 Jahren haben eine Vielzahl an medizinischen und naturwissenschaftlichen Doktorandinnen und Doktorandin eine anspruchsvolle Doktorarbeit in der Arbeitsgruppe abgeschlossen. Wir freuen uns über Initiativbewerbungen mit Interesse an Gentransfer mit AAV-Vektoren, Herzinsuffizienz und/oder Gefäßerkrankungen.

Team

Prof. Dr. med. Oliver Müller

Bereichsleitung Angiologie, Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Angiologie
Tel.: 0431 500-22950Fax: 22954

Dr. rer. nat. Anca Remes, M.Sc.

Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Postdoc
Tel.: 0431 500-22961

Wiona Burmeister

Technische Mitarbeiterin/ Technician, CTA
Tel.: 0431 500-22943

Angela Lorenzen

Technische Mitarbeiterin/ Technician, MTA
Tel.: 0431 500-22929

Dr. med. vet. Nesrin Schmiedel

Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Postdoc
Tel.: 0431 500-22936

PhD students

Christopher Borowski, M.Sc.

Wissenschaftlicher Mitarbeiter, Doktorand/ PhD student
Tel.: 0431 500-22966

Dima Ibrahim Basha, M.Sc.

Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Doktorand/ PhD student
Tel.: 0431 500-22936

Leonard Hüttermann, M.Sc.

Wissenschaftlicher Mitarbeiter, Doktorand/ PhD student
Tel.: 0431 500-22962

Andrea Matzen

Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Doktorand/ PhD student
Tel.: 0431 500-22936

Pia Steinkuhl

Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Doktorand/ PhD student
Tel.: 0431 500-22963

MD students

Alan Yoab Mogollon Marquez (mogollon@outlook.de)

Thilo Nitsche; Thilo Nitsche (thilo.nitsche@gmx.de)

Marie Noormalal (marie.noormalal@uksh.de)

Publikationen