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Biomarker

Unser Ziel ist, neue Testsysteme zum Nachweis von Autoantikörpern bei bullösen Autoimmundermatosen zu entwickeln. Die Testsysteme sollen eingesetzt werden, um die Diagnostik dieser Erkrankungen zu verbessern. Hier geht es um den Einsatz von neuen Zielantigenen, aber auch um die Optimierung vorhandener Detektionssysteme in Bezug auf Effektivität, Kostenreduktion und Automatisierung.

Ein weiteres Ziel ist die Identifizierung von Biomarkern, die innerhalb der Krankheitsgruppe klinische Untergruppen beschreiben, die sich prognostisch unterscheiden und differenziert behandelt werden müssen.

Rezente Publikationen

  1. Schmidt E, Goebeler M, Hertl M, Sárdy M, Sitaru C, Eming R, Hofmann S, Hunzelmann N, Kern JS, Kramer H, Orzechowski HD, Pfeiffer C, Schuster V, Sporbeck B, Sticherling M, Worm M, Zillikens D, Nast A. S2k Guidelines for diagnosis of pemphigus vulgaris / foliaceus and bullous pemphigoid. J Dtsch Dermatol Ges, im Druck.
  2. van Beek N, Dohse A, Riechert F, Krull V, Recke A, Zillikens D, Schmidt E. Serum autoantibodies against the dermal-epidermal junction in patients with chronic pruritic disorders, elderly individuals, and blood donors prospectively recruited. Br J Dermatol 2014, in press.
  3. van Beek N, Rentzsch K, Probst C, Komorowski L, Kasperkiewicz M, Fechner K, Bloecker IM, Zillikens D, Stöcker W, Schmidt E. Serological diagnosis of autoimmune bullous skin diseases: Prospective comparison of the BIOCHIP mosaic-based indirect immunofluorescence technique with the conventional multi-step single test strategy. Orphant J Rare Dis 2012, 7:49.
  4. Groth S, Vafia K, Recke A, Dähnrich C, Zillikens D, Stöcker W, Kuhn A, Schmidt E. Antibodies to the C-terminus of laminin g1 are present in a distinct subgroup of patients with systemic and cutaneous lupus erythematosus. Lupus 2012, 21: 1482-83.
  5. Komorowski L, Müller R, Vorobyev A, Probst C, Recke A, Jonkman MF, Hashimoto T, Kim SC, Groves R6, Ludwig R, Zillikens D, Stöcker W, Schmidt E. Sensitive and specific assays for routine serological diagnosis of epidermolysis bullosa acquisita. J Am Acad Dermatol 2012, 68: 89-95.

Immunpathogenese des bullösen Pemphigoids

Unser heutiges Wissen über die Pathogense des bullösen Pemphigoids (BP), der mit Abstand häufigsten bullösen Autoimmundermatose, verdanken wir zu großen Teilen dem neonatalen Mausmodell, das weltweit allerdings nur in einem Labor eingesetzt wird. Hier wurde klar gezeigt, dass die Aktivierung des Komplementsystems (vor allem über den klassischen Weg) essentiell ist, zudem die nachfolgende Infiltration von Entzündungszellen (vor allem Neutrophile und Makrophagen) in die Haut. Die Sezernierung von ROS und bestimmten Proteasen (v.a. Neutrophilenelastase und MMP-9) führt dann zur Degradation von Strukturproteinen der dermo-epidermalen Junktionszone, was klinische als Blasenbildung imponiert. Einige dieser Ergebnisse konnten kürzlich in einem anderen Model reproduziert werden, in dem humanes anti-BP180 IgG in Mäuse injiziert wird, die das humane BP180 Molekül at des murinen exprimieren. Viele Fragen sind jedoch noch offen und einige müssen kontrovers diskutiert werden. Wir haben daher kürzlich ein passives Mausmodell des BP in adulten Mäusen etabliert, in dem nach Injektion von Kaninchen Anti-BP180 IgG eine Hauterkrankung induziert wird, die die wesentlichen klinischen und immunpathologischen Charakteristika der humanen Erkrankung widerspiegelt.

Zurzeit beschäftigen sich Projekte mit der Bedeutung des Komplementsystems, der differentiellen Regulation von Fcg Rezeptoren, von T-Zellen und der Glykolisierung der Autoantikörper im adulten Mausmodell des BP.

Rezente Publikationen

  1. Goletz S, Hashimoto T, Zillikens D, Schmidt E. Anti-p200 pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2014, 71: 185-91. 
  2. Schmidt E, Zillikens D. Pemphigoid diseases. Lancet 2013, 381: 320-32.
  3. Schwieger-Briel A, Moellmann C, Mattulat B, Schauer F, Kiritsi D, Schmidt E, Sitaru C, Ott H, Kern JS. Bullous pemphigoid in infants: characteristics, diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 185.
  4. Ludwig R, Kalies K, Köhl J, Zillikens D, Schmidt E. Emerging treatments for pemphigoid diseases. Trends Mol Med 2013, 19: 501-12.
  5. Schulze F, Kasperkiewicz M, Zillikens D, Schmidt E. Bullöses Pemphigoid. Hautarzt 2013, 64: 931-43.
  6. Hammers C, Lunardon L, Schmidt E, Zillikens D. Contemporary management of pemphigus. Exp Opin Orphan Drugs 2013, 1: 295-314.
  7. Hammers CM, Schmidt E, Zillikens D. Blasenbildende Autoimmunerkrankungen der Haut – diagnostische und therapeutische Aspekte. DMW, 139: 1473-77. 
  8. Schmidt E, Zillikens D. Diagnosis and treatment of autoimmune blistering skin diseases. Dtsch Arztebl Int 2011, 108: 399-405.

Präklinische Untersuchungen zu neuen Therapieverfahren für bullöse Autoimmundermatosen

Derzeit werden verschiedene Immunmodulatoren in den verschiedenen in vitro und in vivo Modelle untersucht. Folgende Modellsysteme stehen zur Verfügung:

In vitro

 

  • Keratinozytendegradadtionsassay (Pemphigus)
  • Dispase Assay (Pemphigus)
  • ROS-Release Assay (bullöses Pemphigoid)
  • Keratinozytenassay (bullöses Pemphigoid)

Ex vivo

  • Kryoschnittassay

In vivo

  • Neonatales Mausmodell des Pemphigus
  • Passives Mausmodell des bullöses Pemphigoid
  • Passives Mausmodell der Epidermolysis bullosa acquisita
  • Aktives Mausmodell des bullöses Pemphigoid
  • Aktives Mausmodell der Epidermolysis bullosa acquisita

Rezente Publikationen

  1. Sadeghi H, Lockmann A, Hund AC, Samavedam U, Pipi E, Vafia K, Hauenschild E, Kalies K, Pas HH, Jonkman MF, Iwata H, Recke A, Schön M, Zillikens D, Schmidt E*, Ludwig R*. Caspase-1-independent IL-1 release mediates blister formation in autoantibody-induced tissue injury through modulation of endothelial adhesion molecules. J Immunol, im Druck. *equal contribution.
  2. Schulze FS, Beckmann T, Nimmerjahn F, Ishiko A, Collin M, Köhl J, Goletz S, Zillikens D, Ludwig R, Schmidt E. FcgRIII and FcgRIV mediate tissue destruction in a novel adult mouse model of bullous pemphigoid. Am J Pathol 2014, 184: 2185-96.
  3. Hirose M, Vafia K, Kalies K, Groth S, Westermann J, Zillikens D, Ludwig R, Collin M, Schmidt E. Enzymatic autoantibody glycan hydrolysis alleviates autoimmunity against type VII. J Autoimmun 2012, 39: 304-14.
  4. Spindler V, Rötzer V, Dehner C, Kempf B, Gliem M, Hartlieb E, Harms GS, Schmidt E, Waschke J. Tandem peptide blocks pemphigus vulgaris skin blistering in mice by preventing loss of desmoglein 3 binding and p38MAPK activation. J Clin Invest 2013, 123
  5. Vafia K, Groth S,Beckmann T, Hirose M, Dworschak J, Recke A, Ludwig R, Hashimoto T, Zillikens D, Schmidt E. Pathogenicity of autoantibodies in anti-p200 pemphigoid. Plos One 2012, 7: e41769.
  6. Yu X, Zheng J, Collin M, Schmidt E, Zillikens D, Petersen F. EndoS reduces the pathogenicity of anti-mCOL7 IgG through reduced binding of immune complexes to neutrophils. Plos One 2014, 9: e85317.
  7. Dworschak J, Recke A, Freitag M, Ludwig R, Langenhan J, Kreuzer OJ, Zillikens D, Schmidt E. Mapping of B cell epitopes on desmoglein 3 in pemphigus vulgaris patients by the use of overlapping peptides. J Dermatol Sci 2012, 65: 102-9.
  8. Hirose M, Recke A, Beckmann T, Shimizu A, Ishiko A, Bieber K, Westermann J, Zillikens D, Schmidt E, Ludwig R. Repetitive immunization breaks tolerance to type XVII collagen and leads to bullous pemphigoid in mice. J Immunol 2011, 187: 1176-83.
  9. Schmidt E, Gutberlet J, Siegmund D, Berg D, Wajant H, Waschke J. Apoptosis is not required for acantholysis in pemphigus vulgaris. Am J Physiol Cell Physiol 2009; 296, C162-172.

Genetische Marker bei Patienten mit bullösem Pemphigoid und Pemphigus

Untersuchung der genetischen Suszeptabilität und Hautmikroflora.

Rezente Publikationen

  1. Haase O, Alneebari R, Eldarouti MA, Abd El Hady M, Dorgham D, El-Nabarawy E, El Din Mahmoud SB, Mosaad El Sayed H, Darwish M, Abbas F, Salah S, Mosaad Y, El Chennawy F, Al Mongy S, Abdelaziz AM, Abd El Gaber S, Hertl M, Eming R, Recke A, Möller S, Schmidt E, Zillikens D, Ibrahim S. Association with HLA-DRB1 in Egyptian and German pemphigus vulgaris patients. Tis Ant, im Druck.
  2. Sarig O, BercoviciS, Zoller L, Goldberg I, Indelman M, Nahum S, Israeli S, Sagiv N, Martinez H, Katz O, Baum S, Barzilai A, Trau H, Murrell DF, Bergman R, Hertl M, Rosenberg S, Nöthen MM, Skorecki K, Schmidt E, Zillikens D, Darvasi A, Geiger D, Rosset S, Ibrahim SM, Sprecher E. A population-specific variant in ST18, encoding a pro-apoptotic molecule, predisposes to pemphigus vulgaris; J Invest Dermatol 2012, 132: 1798-805.

Entwicklung von spezifischen Immunadsorben

Es werden spezifische Adsorber unter Verwendung von rekombinantem BP180 NC16A (für BP, Schleimhautpemphigoid, Pemphigoid gestationis) generiert.

Rezente Publikationen

  1. Langenhan J, Dworschak J, Saschenbrecker S, Komorowski L, Schlumberger W, Stöcker W, Westermann J, Recke A, Zillikens D, Schmidt E, Probst C. Specific immunoadsorption of pathogenic autoantibodies in pemphigus requires the entire ectodomains of desmogleins. Exp Dermatol 2014, in press.
  2. Meyersburg D, Schmidt E, Kasperkiewicz M, Zillikens D. Immunoadsorption in dermatology. Ther Apher Dial 2012, 16: 311-20.

Epidemiologie bullöser Autoimmundermatosen

Bestimmung von Inzidenzen, Prävalenzen und klinischer Assoziationen.

Rezente Publikationen

  1. Schulze F, Neumann K, Recke A, Zillikens D, Linder R, Schmidt E. Malignancies in pemphigus and pemphigoid diseases. J Invest Dermatol 2015, im Druck.
  2. Murrell DF, Daniel BS, Joly P, Borradori L, Amagai M, Hashimoto T, Caux F, Marinovic B, Sinha A, Hertl M, Bernard P, Sirois D, Cianchini G, Fairley JA, Jonkman M, Pandya A, Rubenstein D, Zillikens D, Payne AS, Woodley D, Zambruno G, Aoki V, Pincelli C, Diaz L, Hall RP, Meurer M, Mascaro JM, Schmidt E, Shimizu H, Zone J, Swerlick R, Culton D, Mimouni D, Lipozencic J, Bincie B, Bystryn JC, Werth VP. Definitions and outcome measures for bullous pemphigoid: recommendations by an international panel of experts. J Am Acad Dermatol 2012, 66: 479-85.
  3. van Beek N, Knuth- Rehr D, Altmeyer P, Assaf C, Babilas , Bayerl C, Benoit S, Dippel E, Effendy I, Eming R, Fischer M, Glaenz T, Gläser R, Goebeler M, Gollnick H, Götze S, Gross P, Hadaschik E, Herbst R, Hermes B, Homey B, Hunzelmann N, Jünger M, Kapp M, Kern JS, Körber A, Luger T, Mechtel D, Megahed M, Moll I, Peters KP, Pfeiffer C, Ring J, Röcken M, Sárdy M, Seitz C, Stadler R, Steinbrink K, Sticherling M, Szeimies RM, Tronnier M, Ulrich J, Vogt T, Wagner N, Welzel J, Wenzel J, Wozel G, Zouboulis CC, Zillikens D, Schmidt E. Diagnostic of autoimmune bullous diseases in German dermatology departments. J Dtsch Dermatol Ges 2012, 10: 492-99.
  4. Bertram F, Bröcker EB, Zillikens D, Schmidt E. Prospektive Untersuchung der Inzidenz blasenbildender Autoimmundermatosen in Unterfranken. J Dtsch Dermatol Ges 2009, 5: 434-40.

Klinische Studien

Rezente Publikationen

  1. Kasperkiewicz M, Süfke S, Schmidt E, Zillikens D. IgE-specific immunoadsorption for treatment of recalcitrant atopic dermatitis. JAMA Dermatology 2014, 150: 1350-51.
  2. Kasperkiewicz M, Schulze F, Meier M, van Beek N, Nitschke M, Zillikens D, Schmidt E. Case study of bullous pemphigoid patients treated with adjuvant immunoadsorption. J Am Acad Dermatol 2014, in press.
  3. Kasperkiewicz M, Shimanovich I, Meier M, Schumacher N, Westermann L, Kramer J, Zillikens D,Schmidt E. Treatment of severe pemphigus with a combination of immunoadsorption, rituximab, pulsed dexamethasone, and azathioprine/ mycophenolate mofetil: a pilot study of 23 patients. Br J Dermatol 2012, 166: 154-60.
  4. Kasperkiewicz M, Shimanovich I, Ludwig R, Rose C, Zillikens D, Schmidt E. Rituximab for treatment-refractory pemphigus and pemphigoid: a case series of 17 patients. J Am Acad Dermatol 2011, 65: 552-8.
  5. Kasperkiewicz M, Schmidt E, Frambach Y, Rose C, Meier M, Nitschke M, Falk TM, Reich K, Ludwig R, Zillikens D. Improvement of treatment-refractory atopic dermatitis by immunoadsorption: A pilot study. J Allergy Clin Immun 2011, 127: 267-70.