Experimentelle Modelle für bullöse Autoimmundermatosen

Die wiederholte Injektion von AK47, einem monoklonalen Antikörper gegen Desmoglein 3, in adulte C57BL/6-Mäuse induzierte orale und pharyngeale Läsionen sowie Haarausfall. Die Krankheitsaktivität entwickelt sich im Verlauf, wobei erste klinische Läsionen ab Tag 4 auftreten. Somit können pharmakologische Interventionen nicht nur prophylaktisch, sondern auch in einem quasi-therapeutischen Ansatz angewendet werden, d. h. zu einem Zeitpunkt, an dem bereits erste klinische Läsionen sichtbar sind.

Die folgende therapeutische Intervention führte zu einer Krankheitsverbesserung:

Das Hauptzielantigen des bullösen Pemphigoids ist BP180 (Kollagen Typ XVII). Die wiederholte Injektion von anti-murinem BP180-NC15A-IgG in adulte C57BL/6-Mäuse führt zu einem klinischen und immunpathologischen Phänotyp, der die humane Erkrankung widerspiegelt. In perilesionalen Hautbiopsien finden sich Ablagerungen von IgG und C3 entlang der dermo-epidermalen Junktionszone; zudem zeigen sich subepidermale Blasenbildung und ein gemischtzelliges entzündliches Infiltrat in der oberen Dermis. Erosionen und Erytheme entwickeln sich bevorzugt im Bereich von Schnauze, Ohren und Nacken (Am J Pathol, 2014).

Nachfolgende Analysen zeigten, dass die klinische Erkrankung abhängt von:

Die folgenden therapeutischen Interventionen führten zu einer Krankheitsverbesserung:

Die wiederholte Injektion von IgG gegen die kollagenen Domänen 1–14 der BP180-Ektodomäne (BP180 NC1-14) in adulte Mäuse führte zu einem ähnlichen klinischen Phänotyp wie im BP180-NC15A-Modell. Ebenso wurden Ablagerungen von IgG und C3 entlang der dermo-epidermalen Junktionszone in perilesionalen Hautbiopsien sowie subepidermale Spaltbildung und ein gemischtzelliges entzündliches Infiltrat in der oberen Dermis beobachtet (J Pathol, 2024).

In diesem Modell hing die Krankheitsentwicklung entscheidend von FcR und C5aR1 ab. Die pharmakologische Inhibition des neonatalen Fc-Rezeptors führte zu signifikant reduzierten zirkulierenden und gewebsgebundenen anti-BP180-NC1-14-IgG-Spiegeln sowie zu einer deutlichen Reduktion des Ausmaßes der Hautläsionen (J Pathol, 2024).

Das Schleimhautpemphigoid (SHP) ist zusammen mit dem Pemphigus vulgaris die zweithäufigste BAID nach dem bullösen Pemphigoid. Klinisch ist das SHP durch eine überwiegende Beteiligung der Schleimhäute gekennzeichnet, am häufigsten der Mundschleimhaut, gefolgt von Konjunktiven sowie Nasen- und Genitalschleimhaut; seltener sind Larynx, Trachea und Ösophagus betroffen. Bei etwa einem Drittel der SHP-Patienten finden sich milde Hautläsionen (Lancet, 2013). BP180 (Kollagen Typ XVII) und Laminin 332 sind die Hauptautoantigene des SHP. Laminin 332 ist ein Heterotrimer aus einer α3-, β3- und γ2-Kette und – ebenso wie BP180 – ein Strukturprotein der dermo-epidermalen Junktionszone (Exp Dermatol, 2017).

Durch die wiederholte Injektion von anti-murinem α3-Laminin-IgG in adulte C57BL/6-Mäuse konnten die wesentlichen klinischen und immunpathologischen Merkmale der humanen Erkrankung reproduziert werden. Dazu zählen: (i) Ablagerungen von IgG und C3 entlang der dermo-epidermalen Junktionszone, (ii) subepidermale Spaltbildung in der unteren Lamina lucida, (iii) orale und konjunktivale Erosionen sowie (iv) Hautläsionen (J Invest Dermatol, 2017). Zusätzlich wurde eine vermehrte Fibrose der Konjunktiva beobachtet (Front Immunol, 2021).

Nachfolgende Analysen zeigten, dass die klinische Erkrankung abhängt von:

Die folgenden therapeutischen Interventionen führten zu einer Krankheitsverbesserung:

Okuläre Erkrankungen verbesserten sich signifikant durch:

Experimentelles SHP kann auch in suszeptiblen Mauslinien durch wiederholte Injektion eines immunodominanten Fragments der α3-Kette von Laminin 332 induziert werden. Dabei wird murines anti-Laminin-332-IgG gebildet, das anschließend an die Basalmembranzone von Haut und oberflächennahen Epithelien bindet. Dieses Modell eignet sich ideal zur Untersuchung der pharmakologischen Wirkung anti-inflammatorischer oder antifibrotischer Substanzen bei Mäusen, die bereits klinische Läsionen entwickelt haben. Mäuse, die einen bestimmten Krankheits-Score erreicht haben, werden randomisiert dem Interventions- bzw. Kontrollarm zugeteilt.

Die folgende therapeutische Intervention führte zu einer Krankheitsverbesserung:

Die Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) ist eine seltene Pemphigoiderkrankung, die durch eine Autoimmunreaktion gegen Kollagen Typ VII gekennzeichnet ist. Zwei klinische Varianten der EBA werden unterschieden. Bei etwa einem Drittel der Patienten tritt die klassische Variante auf, die der hereditären EB ähnelt und Läsionen an traumaexponierten Stellen zeigt. Die entzündliche Form ähnelt dem bullösen Pemphigoid und tritt bei etwa zwei Dritteln der EBA-Patienten auf. Die in Lübeck etablierten Mausmodelle bilden den entzündlichen Subtyp, auch als BP-ähnliche EBA bezeichnet, nach.

Die wiederholte Injektion von Kaninchen-IgG, das gegen einen rekombinanten Teil der immunodominanten murinen NC1-Domäne von Kollagen Typ VII gerichtet ist, in adulte C57BL/6-Mäuse führt zu Erythemen, Blasen und Krusten der Haut sowie zu mikroskopischen und immunpathologischen Merkmalen, die der humanen EBA (entzündliche Variante) entsprechen (J Clin Invest, 2005). Zusätzlich entwickeln sich intestinale Läsionen (J Pathol, 2011). In der Folge wurde eine Vielzahl inflammatorischer Mediatoren und inflammatorischer Zelltypen beschrieben, die für die anti-Kollagen-Typ-VII-IgG-vermittelte Gewebedestruktion relevant sind (Front Med, 2019).

Immunisierungsinduziertes Modell der Epidermolysis bullosa acquisita

Die experimentelle EBA kann auch in suszeptiblen Mauslinien entweder durch einmalige (J Invest Dermatol, 2010) oder wiederholte Immunisierung (J Immunol, 2006) mit einem immunodominanten Fragment innerhalb der NC1-Domäne von Kollagen Typ VII induziert werden. Verschiedene Substanzen haben in diesem Modell anti-inflammatorische Effekte gezeigt (Front Med, 2019).

Die experimentelle EBA kann auch in suszeptiblen Mauslinien entweder durch einmalige (J Invest Dermatol, 2010) oder wiederholte Immunisierung (J Immunol, 2006) mit einem immunodominanten Fragment innerhalb der NC1-Domäne von Kollagen Typ VII induziert werden. Verschiedene Substanzen haben in diesem Modell anti-inflammatorische Effekte gezeigt (Front Med, 2019).