Experimentelle Forschung

Nephrologisches Forschungslabor

In unseren nephrologischen Forschungslaboren widmen wir uns der Bearbeitung translationaler Fragestellungen mit Bedeutung für die Behandlung des akuten Nierenversagens und systemischer Entzündungszustände. Um den translationalen Forschungsgedanken – den Transfer grundlagenwissenschaftlicher Erkenntnisse in neue klinische Therapieansätze – erfolgreich zu verwirklichen, messen wir dem engen Austausch und der interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen in grundlagenwissenschaftlichen Fragestellungen und Methoden versierten Biochemikern und Molekularbiologen einerseits sowie klinisch tätigen Ärzten andererseits besondere Bedeutung zu.

Wir fokussieren uns dabei insbesondere auf die Untersuchung der Bedeutung und des Zusammenspiels regulierter Zelltodprozesse in der Pathophysiologie menschlicher Erkrankungen. Hierfür stehen uns - neben zahlreichen molekularbiologischen Methoden - präklinische Krankheitsmodelle verschiedener Formen des akuten Nierenversagens sowie des Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) und der Sepsis zur Verfügung.

Kontakt – Arbeitsgruppenleitung

Prof. Dr. rer. nat. Stefan Krautwald

Leiter des Nephrologischen Forschungslabors
Tel.: 0431 500-23040Fax: 23044

Wir freuen uns immer über motivierte junge Wissenschaftler. Bei Interesse an einem medizinischen Promotionsvorhaben oder einer naturwissenschaftlichen Masterarbeit schicken Sie bitte eine aussagekräftige Bewerbung per E-Mail an die Arbeitsgruppenleitung.

Klinische Bedeutung des regulierten Zelltods

Bild_RIPK1-positive-Rachenepithelzelle-eines-COVID-Patienten Abb. 1: Der Nachweis von aktiviertem (phosphorylierten) RIPK1 via Immunfluorezenzmikroskopie (hellgrün) in Rachenepithelzellen eines COVID-19-Patienten gibt Hinweise auf regulierten Zelltod als pathophysiologische Komponente in der SARS-CoV-2-Infektion (Maßstab 50 µm).

Bis vor kurzem wurde regulierter Zelltod (RCD) mit Caspase-abhängiger Apoptose gleichgesetzt. Neuere Erkenntnisse belegen jedoch immer detaillierter, dass auch nekrotische Zelltodprozesse reguliert ablaufen und genetisch festgelegten Programmen folgen. Zu diesen neu entdeckten Formen des RCDs gehören u.a. die RIPK3- und MLKL-abhängige Nekroptose, die von inflammatorischen Caspasen vermittelte Pyroptose und die durch Lipidperoxidation verursachte Ferroptose. Diese unterschiedlichen Zelltodprozesse sind in verschiedensten Krankheiten relevant, darunter Krebs, diverse Infektions- und Autoimmunkrankheiten und nicht zuletzt im akuten Nierenversagen und der Organtransplantation.

Darüber hinaus beginnen wir zu verstehen, dass und wie diese verschiedenen Formen des regulierten Zelltods in unterschiedlichen Krankheitsbildern miteinander kommunizieren und gemeinsam zur Schädigung von Zellen, Organen und des Gesamtorganismus führen. Erst das Verständnis der an den Zelltodsignalwegen beteiligten Proteine und Mechanismen ermöglicht deren gezielte Unterbrechung und daraus resultierend die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze.

Neue Therapieansätze im akuten Nierenversagen

Aktuell arbeiten wir u.a. daran, die jüngsten Erkenntnisse zum regulierten Zelltod (RCD) in neue therapeutische Ansätze für das akute Nierenversagen unterschiedlicher Ursache umzusetzen. Insbesondere im Gebiet der Nierentransplantation ist eine Organschädigung, welche durch die zeitweise Sauerstoffunterversorgung des zu transplantierenden Organs ausgelöst wird, der sogenannte Ischämie-Reperfusionsschaden, nicht zu vermeiden. Aus dieser initialen Nierenschädigung resultiert des Weiteren eine Aktivierung des Immunsystems, welche wiederum zu Abstoßungsreaktionen der zuvor transplantierten Niere führen kann.

Bild_Histologie-ACSL4-positiver-nekrotischer-Tubuluszellen-in-Nierentransplantat Abb. 2.: Immunhistochemischer Nachweis des Ferroptose-Markers ACSL4 (braun) in einer Transplantatniere.

Nach aktuellem Stand der Wissenschaft tragen verschiedene Formen des RCDs hierzu bei. Übergeordnetes Ziel unserer Forschung ist es, diese RCD-Signalwege hochspezifisch zu unterbrechen, den Organschaden zu vermeiden, und auf diesem Wege den Transplantationserfolg zu sichern. Als Grundlage für die Identifikation vielversprechender therapeutischer Angriffspunkte dienen molekularbiologische Methoden wie induzierbare Genexpressionssysteme und die CRISPR/Cas-Technik, die genutzt werden kann, um Gene zielgerichtet auszuschalten. In diesem Kontext untersuchen wir in vitro und nachfolgend auch im Tiermodell menschlicher Erkrankungen die Wirksamkeit verschiedener neuartiger small molecules, und auch selbst generierter rekombinanter Proteine in der Inhibition einzelner und auch kombinierter RCD-Signalwege.

Ausgewählte Publikationen

Linkermann, A., Bräsen, JH., Darding, M., Jin, MK., Sanz AB. Heller, JO., De Zen, F., Weinlich, R., Ortiz, A., Walczak, H., Weinberg, JM., Green, DR., Kunzendorf, U., and Krautwald, S. (2013). Two independent pathways of regulated necrosis mediate ischemia-reperfusion injury.
Proc Natl Acad Sci U S A 110, 12024-12029

Linkermann, A., Stockwell, BR., Krautwald, S., and Anders, HJ. (2014). Regulated cell death and inflammation: an auto-amplification loop causes organ failure.
Nat Rev Immunol. 11, 759-767

Linkermann, A., Skouta, R., Himmerkus, N., Mulay, SR., Dewitz, C., De Zen, F., Prokai, A., Zuchtriegel, G., Krombach, F., Welz, PS., Weinlich, R., Vanden Berghe, T., Vandenabeele, P., Pasparakis, M., Bleich, M., Weinberg, JM., Reichel, CA., Bräsen, JH., Kunzendorf, U., Anders, HJ., Stockwell, BR., Green, DR., and Krautwald, S. (2014). Synchronized Renal Tubular Cell Death involves Ferroptosis.
Proc Natl Acad Sci U S A 111, 16836-16841

Krautwald, S., Dewitz, C., Fändrich, F., and Kunzendorf, U. (2016). Inhibition of regulated cell death by cell-penetrating peptides.
Cell Mol Life Sci. 73, 2269-2284

Müller, T., Dewitz, C., Schmitz, J., Schröder, AS., Bräsen, JH., Stockwell, BR., Murphy, JM., Kunzendorf, U., and Krautwald, S. (2017). Necroptosis and ferroptosis are alternative cell death pathways that operate in acute kidney failure.
Cell Mol Life Sci. 74, 3631-3645

Moerke, C., Jaco, I., Dewitz, C., Müller, T., Jacobsen, AV., Gautheron, J., Fritsch, J., Schmitz, J., Bräsen, JH., Günther, C., Murphy, JM., Kunzendorf, U., Meier, P., and Krautwald, S. (2019). The anticonvulsive Phenhydan® suppresses extrinsic cell death.
Cell Death Differ. 26, 1631-1645

Kolbrink, B., Riebeling, T., Kunzendorf, U., and Krautwald, S. (2020). Plasma membrane pores drive inflammatory cell death.
Front Cell Dev Biol., 2020 Aug 21; 8:817. doi: 10.3389/fcell.2020.00817. eCollection 2020. 

Riebeling, T., Jamal, K., Wilson, R., Kolbrink, B., von Samson-Himmelstjerna, FA., Moerke, C., Ramos Garcia, L., Dahlke, E., Michels, F., Lühder, F., Schunk, D., Doldi, P., Tyczynski, B., Kribben, A., Flüh, C., Theilig, F., Kunzendorf, U., Meier, P., and Krautwald, S. (2021). Primidone blocks RIPK1-driven cell death and inflammation.
Cell Death Differ. 28, 1610-1626