„Reverse Signaltransduktion“ von NKG2D-Liganden in malignen Gliomen
Projektbeschreibung: CS/GEROK 2016
Glioblastome WHO Grad IV (GBM) sind hochmaligne Hirntumoren, welche trotz maximaler Therapie eine sehr hohe Morbidität und Mortalität aufweisen. Das NKG2D-System (natural killer group 2, member D) steht im Zentrum der körpereigenen Tumorabwehr, ist aber in Bezug auf GBM bisher nur wenig erforscht. Die Effektorzellen des Immunsystems, d.h. NK (natural killer)- und unterschiedliche T-Zell-Subpopulationen, tragen NKG2D-Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche und erkennen hiermit die von Tumorzellen exprimierten NKG2D-Liganden. Im Sinne eines Immunescape produzieren Tumorzellen lösliche NKG2D-Liganden, welche an die Rezeptoren auf Effektorzellen binden und eine Abtötung von Tumorzellen hierdurch verhindern. Vorarbeiten unserer Projektgruppen konnten zeigen, dass das NKG2D-System auch im Glioblastom eine entscheidende Rolle spielt. Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass für transmembrane Liganden neben klassischen Rezeptor-Ligand-Interaktionen auch eine sog. „reverse Signaltransduktion“ existiert, bei der im Rahmen der Rezeptor-Ligand-Interaktion im Gegensatz zum klassischen Weg auch Signalkaskaden in der ligandentragenden Zelle initiiert werden. Hieraus ergibt sich eine völlig neue Relevanz der Rezeptor-Bindung für die ligandentragende Zelle. Wir möchten die Existenz der „reversen Signaltransduktion“ in Bezug auf das NKG2D-System überprüfen und in einem zweiten Schritt die Funktion und biologische Relevanz des NKG2D-Systems im Glioblastom an Zelllinien und Primärkulturen erforschen. Es handelt sich um ein Kooperationsprojekt zwischen der Klinik für Neurochiurgie im UKSH, Campus Kiel (Direktor: Prof. Dr. M. Synowitz, Leitung Forschungslabor: Prof. Dr. Dr. J. Held-Feindt) und dem Institut für Immunologie im UKSH, Campus Kiel (Direktor: Prof. Dr. G. Kabelitz). Das Projekt wird zu einem Teil durch die Forschungsförderung 2016 der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel finanziert.
1) Schematische Darstellung der NKG2D-Liganden-Rezeptor-Interaktion zwischen Tumorzellen und Effektorzellen des Immunsystems (Chitadze G, Bhat J, Lettau M, Janssen O, Kabelitz D. Generation of soluble NKG2D ligands: proteolytic cleavage, exosome secretion and functional implications. Scand J Immunol. 2013 Aug;78(2):120-9.).
2) Beispiel einer Immundoppelfluoreszenfärbung an Gliomzellen.
3) Beispiel einer Messung der Zelloberflächenexpression von Oberflächenmarkern mittels Durchflusszytometrie.