Inflammatorische Mikroumgebung von Glioblastom-Organoiden (GBOs) im Zeitverlauf einer in vitro-Kultivierung
Glioblastome (GBM) zählen zu den bösartigsten hirneigenen Tumoren im Erwachsenenalter. Die bisherige Standardtherapie umfasst die chirurgische Resektion sowie eine adjuvante Radiochemotherapie. Seit der Einführung von Temozolomid wurden keine neuen Medikamente entwickelt und die mediane Lebenserwartung beträgt weiterhin ca. 15 Monate.
Eine der größten Herausforderungen bei der Entwicklung geeigneter Therapien ist die inter- und intratumorale Tumorheterogenität. Sie entsteht durch genetische Veränderungen, multiple verschiedene Zellkomponenten und -interaktionen. Die Heterogenität des Glioblastoms kann die Tumormorphologie, die Wachstumsrate, die Therapieresistenz und das Auftreten eines Rezidivs beeinflussen. Damit weist das Glioblastom eine komplexe innere Struktur mit einem dynamischen Netzwerk auf.
Der Tumor verfügt zudem über eine spezielle protektive Tumormikroumgebung mit unterschiedlichsten räumlichen Nischen sowie verschiedenen Zelltypen, darunter Stammzellen und Immunzellen. Immunzellen wie Mikroglia und periphere Makrophagen infiltrieren Tumorareale und produzieren Chemokine und Zytokine. Diese aktivieren über second messenger intrazelluläre Signalwege, welche die Tumoraggressivität, Angiogenese, das Tumorwachstum und die Therapieresistenz fördern. Darüber hinaus können Chemokine auch T-Zellen rekrutieren und zusätzlich zu epigenetischen Veränderungen beitragen. Das Glioblastom ist ein „kalter“ Tumor. Seine immunsuppressive Umgebung ist bisher für viele Immuntherapien unzugänglich, da trotz der Anwesenheit verschiedener Immunzellen nicht ausreichend Effektor-Immunzellen vorhanden sind.
Um die Tumorheterogenität und die Tumormikroumgebung zu erforschen und geeignete Therapien zu entwickeln, sind immunkompetente Glioblastom-Modelle, die den Ursprungstumor repräsentieren, unverzichtbar. Klassische Modelle wie Zelllinien und Mausmodelle weisen Limitierungen auf und eignen sich nur unzureichend für die Anwendung als präklinische Modelle. Glioblastom-Organoide (GBOs) stellen ein geeignetes Modell dar, bei dem die inter- und intratumorale Heterogenität abgebildet wird. Zusätzlich konnte die Präsenz von nicht-neoplastischen Zellen, wie beispielsweise Immunzellen, Stromazellen und Endothelzellen, nachgewiesen werden. Dadurch wird der Originalzustand des Ursprungsgewebes bewahrt und die strukturellen und funktionellen Eigenschaften des Ursprungsgewebes imitiert.
Es liegen jedoch keine experimentellen Daten vor, die die Frage nach der Langlebigkeit der GBO-Funktion im Vergleich zu den jeweiligen Ursprungstumoren untersuchen. Das Ziel des vorliegenden Projekts besteht daher schwerpunktmäßig darin, in verschiedenen Organoiden die Komponenten der Tumormikroumgebung mit einem speziellen Fokus auf Immunzellen, Zytokinen und Chemokinen, in einem längeren Zeitintervall zu testen.