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Molekularbiologische und neuroradiologische Untersuchungen zur intratumoralen Verteilung der Monocarboxylat-Transporter 1 und 4 und ihres Metaboliten Laktat im Glioblastom

Bild von Carolin Kubelt
Dr. Carolin Kubelt
Klinik für Neurochirurgie
Assistenzärztin
Telefon Kiel: 0431 500-23842

 

Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste und gleichzeitig bösartigste hirneigene Tumor. Um derart aggressive Eigenschaften auszubilden, durchlaufen die Tumorzellen vielfältige genetische, molekulare und biochemische Veränderungen, die beispielsweise zu einer Umstellung des Zellmetabolismus oder einer Änderung des Phänotyps führen. Bereits in den 20ger Jahren hatte der deutsche Wissenschaftler und späterer Nobelpreisträger Otto Warburg durch seine Beobachtung eines erhöhten Laktatspiegels an Tumorzellen die Hypothese aufgestellt, dass Tumorzellen trotz der Verfügbarkeit von Sauerstoff Energie über eine sauerstoffunabhängige Glykolyse erzeugten. Dieser Prozess, seither als Warburg Effekt und Kennzeichen von vielen Tumorentitäten betitelt, scheint einen Anpassungsmechanismus darzustellen, der es Tumorzellen ermöglicht, den durch das rapide Tumorwachstum bedingten hohen energetischen Bedarf zu decken. Im Zusammenhang mit der weiteren Verteilung bzw. Membranpassage des anfallenden Laktats wurden Protonen-gekoppelte Monocarboxylat-Transporter (MCT) beschrieben, von denen insbesondere MCT 1 und 4 in GBM-Zellen überexprimiert vorliegen. Bisherige Untersuchungen konnten eine positive Korrelation der Expression der Proteine MCT 1 und 4 mit der Tumorzellproliferation, Angiogenese sowie den Malignitätsgraden von Gliomen aufzeigen. Derzeit existieren allerdings nur wenige Untersuchungen bezüglich der Bedeutung und Funktion der MCT-Proteine im GBM. Auch detaillierte in situ Arbeiten zur regionalen intratumoralen Verteilung der Laktattransporter und des Laktats selber und der möglichen räumlichen/ funktionellen Nähe zu Tumorzellen verschiedenster Phänotypen sind bisher nicht verfügbar.

Insbesondere aufgrund der Bedeutung dieser zellbiologischen Veränderungen in Bezug auf die Resistenz des Tumors gegenüber Therapeutika ist es darüber hinaus von großem Interesse derartige Veränderungen bereits präoperativ zu detektieren. Die MR-Spektroskopie stellt hierbei eine gute Methode dar, Stoffwechselmetabolite abzubilden. Allerdings liefert diese Methode nur einen Mittelwert aller Metabolite aus dem gemessenen Volumen, sodass Aussagen über regionale Unterschiede innerhalb der Läsion hierbei nicht möglich sind. Mittels Multivoxel-Spektroskopie lassen sich jedoch Spektren mehrerer, kleiner benachbarter Voxel aufnehmen, sodass auch regionale Unterschiede beschrieben werden können und ggf. miterfasste Strukturen wie Knochen, Gefäße oder Liquor aus der Analyse ausgeschlossen werden können.

Im Rahmen der geplanten Untersuchungen soll daher zunächst das Expressionsprofil von MCT1, 4 sowie verschiedenster Zelltyp-spezifischer Marker in GBM-Gewebeproben im Tumorzentrum sowie Randbereich verglichen werden. Hierbei sollen quantitative Polymerase-Ketten-Reaktion, immunhistochemische Fluoreszenz-Doppelfärbungen und für die parallele Bestimmung des Laktatgehaltes im Tumorgewebe spezifische ELISA-Systeme zum Einsatz kommen. Zudem sollen die Ergebnisse mit der vor Operation angefertigten MR-Spektroskopie der jeweils untersuchten Gebiete insbesondere hinsichtlich des Laktatpeaks abgeglichen werden, um einen möglichen Zusammenhang zwischen der Laktatkonzentration, und der MCT-Expression insbesondere im Hinblick auf deren intratumorale Verteilung festzustellen. Schließlich sollen die klinischen Daten der PatientenInnen auf eine mögliche Korrelation mit den erhobenen Daten hin überprüft werden.

Kooperationspartner: Klinik für Radiologie und Neuroradiologie, UKSH, Campus Kiel

Förderung: Juniorförderung der Medizinischen Fakultät der CAU zu Kiel