Experimentelle Neuroonkologie

Ziel unserer Forschung ist das bessere Verständnis zellulärer und molekularer Mechanismen des Invasionsverhaltens humaner Gliome und der Rezidivbildung. Hierbei steht insbesondere die Frage im Zentrum unserer Forschung, ob der p53- und MGMT-Status (siehe unten) in Primärtumoren und Rezidiven als prognostischer Faktor für das Ansprechen auf bestimmte Kombinationstherapien nutzbar und hinreichend aussagekräftig ist. Des Weiteren könnte das Verständnis der molekular- und zellbiologischen Vorgänge bei der Tumorprogression und Rezidivbildung Ansatzpunkte für die Entwicklung von Therapieansätzen bieten, die eine weitere Ausbreitung von Gliomen begrenzt und dadurch die Überlebenschancen der Patienten verbessert.

Im Zentrum unserer Anstrengungen steht die Definition von Parametern einer neuartigen Therapie, die Bestrahlungen mit Chemotherapie und Chloroquinbehandlung kombiniert. Der Ansatz beruht auf rezent an unserer, und anderen Kliniken gewonnenen Daten, die darauf hinweisen, dass das Malariamittel Chloroquin Gliomzellen gegenüber Gammastrahlung und bestimmten Chemotherapeutika sensibilisiert. Nach den derzeitigen Erkenntnissen hängt der Benefit einer Chloroquinbehandlung primär vom Wildtypstatus des Tumorsuppressors p53 in den jeweiligen Tumorzellen ab. So konnte gezeigt werden, dass Chloroquin ein potenter Induktor der p53-Aktivität ist, was in vitro eine deutliche Wachstumshemmung und Induktion von programmiertem Zelltod zur Folge hat, sofern das kodierte p53 funktionell ist. In einer kombinierten klinisch-molekularbiologischen Studie werden p53-Status und andere Tumorzellcharakteristika in Primärtumoren und Rezidiven mit dem Ziel bestimmt, Aussagen über die Verbesserung der Überlebenschancen von Patienten mit Rezidiven maligner Hirntumore nach Behandlung mit der neuartigen Kombinationstherapie zu machen.

Ein weiterer wichtiger Aspekt ist, dass die Effizienz einer Chemotherapie mit alkylierenden Agenzien (z.B. Temodal) mit dem Expressionsniveau des Proteins MGMT in den Tumorzellen negativ korreliert ist, da das Enzym MGMT die Schäden repariert die alkylierende Agenzien in der Erbsubstanz der Tumorzellen erzeugen und somit dem Effekt entgegenwirkt, der zum Absterben der Tumorzellen führen sollte. Tumorzellen mit einer niedrigen MGMT-Expression sind daher besser für eine Chemotherapie mit alkylierenden Agenzien geeignet, als solche mit einer hohen MGMT-Expression. Die Expression von MGMT ist von Patient zu Patient unterschiedlich, variiert zwischen den Zellen ein und desselben Patienten und könnte sich hinsichtlich der Gliomzellen vom Primärtumor zum Rezidiv verändern. In einer kombinierten klinisch-molekularbiologischen Studie werden der p53-Wildtypstatus und das MGMT-Expressionsniveau von Tumorzellen in primären Gliomen bestimmt und in Bezug zum Therapieansatz gestellt. In „Follow-up“ Studien wird ermittelt, ob in Fällen einer Rezidivbildung Veränderungen im p53- und MGMT-Status der Zellen in Primärtumoren zu denen in Rezidiven aufgetreten sind. Ziel ist es Charakteristika invasiver Zellen aufzeigen, die diese für eine spezifische Therapie zugänglich machen und damit die Überlebenschancen von Patienten maßgeblich zu steigern.