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Präzisionsmedizin in der Krebstherapie

Donnerstag, 12. November 2020

Lübecker und Freiburger Wissenschaftler untersuchten die Mechanismen klinischer Resistenzen bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML)

Schematische Darstellung der beschriebenen Zusammenhänge (Abb.: v. Bubnoff et al. 2020) Schematische Darstellung der beschriebenen Zusammenhänge (Abb.: v. Bubnoff et al. 2020)

Neue Ansätze zur Präzisionsmedizin in der Krebstherapie sind der Forschungsschwerpunkt von Prof. Dr. Nikolas von Bubnoff, seit 2019 Professor für Medizinische Onkologie an der Universität zu Lübeck und Direktor der Klinik für Hämatologie und Onkologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein, Campus Lübeck. Zusammen mit Freiburger Wissenschaftlern veröffentlichte er jetzt neue Forschungsergebnisse in der Fachzeitschrift Leukemia.

Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML), einer bösartigen Erkrankung des blutbildenden Systems, mit Hemmstoffen der Gruppe der FLT3-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) treten Resistenzen auf, deren Mechanismus in der Mehrzahl der Fälle bisher unbekannt ist. Dieses Phänomen der FLT3-ITD-Kinase-unabhängigen Resistenz untersuchten die Wissenschaftler in der neuen Studie.

In Zelllinien konnten sie zeigen, dass FLT3-ITD zu einer Aktivierung des CSF2R-Rezeptors für die Botenstoffe IL-3, IL-5 und GM-CSF führt. Bei etwa 30% der Zelllinien mit erworbener Resistenz gegen FLT3 Inhibitoren ist diese FLT3-abhängige Aktivierung zwar aufgehoben, wird jedoch ersetzt durch eine aktivierende Mutation in dem Gen für die Januskinase JAK1. Diese Veränderung führt zu einer FLT3-unabhängigen Aktivierung des CSF2R-Rezeptors. Somit kann die Leukämiezelle FLT3-ITD-unabhängig wachsen und ist resistent gegenüber therapeutisch eingesetzten FLT3 Inhibitoren.

Bei 136 Patienten mit FLT3-ITD-positiver AML und Resistenz fanden die Forscher Mutationen in JAK1-3 bei sechs Patienten (4,4%). Damit spielt dieser Mechanismus auch bei behandelten Patienten eine Rolle.
In resistenten Zelllinien konnten sie zeigen, dass die pharmakologische Hemmung sowohl der FLT3- als auch der JAK-Kinase diese Form der Resistenz durchbrechen kann. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine Kombinationsbehandlung mit einem FLT3- und einem JAK-Inhibitor eine attraktive Strategie zur Überwindung einer FLT3-unabhängigen Resistenz gegen FLT3-Inhibitoren darstellt, insbesondere in Fällen, in denen aktivierende Mutationen der JAK-Familie gefunden werden.

Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass bei der FLT3-mutierten AML selten auftretende, aktivierende Mutationen der JAK-Familie zu einer FLT3-unabhängigen Resistenz gegen therapeutische FLT3-Inhibitoren beitragen. Daher sollten Patienten mit FLT3-mutierter AML, die nach Exposition mit FLT3-Inhibitoren einen Rückfall erleiden, auf Mutationen der JAK-Familie getestet werden und könnten von einer dualen Behandlung mit FLT3 und JAK-Inhibitoren profitieren.

Publikation

Activating JAK-mutations confer resistance to FLT3 kinase inhibitors in FLT3-ITD positive AML in vitro and in vivo. Christoph Rummelt, Sivahari P. Gorantla, Manja Meggendorfer, Anne Charlet, Cornelia Endres, Konstanze Döhner, Florian H. Heidel, Thomas Fischer, Torsten Haferlach, Justus Duyster & Nikolas von Bubnoff. Leukemia. Published: 04 November 2020.