Mit einem interdisziplinären Team von Klinikern und Grundlagenwissenschaftlern, Studienschwestern und technischen Mitarbeiter:innen, Doktorand:innen und Studierenden der Medizin und Life Sciences ist die Forschung translational und interdisziplinär ausgerichtet und führt vom Patienten zum Labor und zurück. Der krankheitsbezogene Schwerpunkt liegt im Bereich der neurologischen Bewegungsstörungen, insbesondere M. Parkinson und Dystonien.
Translational Neurogenetics (Translationale Neurogenetik)
Prof. Dr. med. Christine Klein
Die Sektion Translationale Neurogenetik verfolgt das Ziel, Erkenntnisse der Grundlagenforschung aus dem Labor in die klinische Praxis zu übertragen. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der Entwicklung von Biomarkern und „Readout“-Parametern, die nicht nur das Verständnis der Pathophysiologie vererbter Bewegungsstörungen verbessern, sondern auch als Grundlage für die Erprobung von „Rescue“-Strategien und für die Entwicklung neuer medikamentöser Targets in humanen zellulären Modellen (von induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitete Neuronen) sowie in Tiermodellen (Drosophila und Maus) dienen können.
Durch die enge Anbindung an die Patienteneinrichtungen und das Lübecker Zentrum für Seltene Erkrankungen können potentielle Behandlungsmöglichkeiten in der klinischen Praxis getestet werden. So wurde die Sektion kürzlich vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert, um bei Parkinson-Patienten mit genetischer Prädisposition für mitochondriale Dysfunktion eine klinische Studie mit mitochondrialen Enhancer-Strategien (Coenzym Q10 und Vitamin K2) durchzuführen.
Genetics of Rare Diseases (Genetik seltener Erkrankungen)
Prof. Dr. rer. nat. Katja Lohmann
Das Forschungsteam "Genetik seltener Erkrankungen" beschäftigt sich mit der Identifizierung und Bewertung von Mutationen und genetischen Risikofaktoren bei verschiedenen Erkrankungen mit einem primären Fokus auf Bewegungsstörungen, z.B. Dystonien, aber auch auf Morbus Parkinson, Restless-Legs-Syndrom und Ataxien. Darüber hinaus interessieren wir uns für die Ursachen von neuronalen Entwicklungsstörungen.
Zu den wichtigsten Errungenschaften dieser Gruppe gehören die Identifizierung von genetischen Risikofaktoren für die Musiker-Dystonie und die Identifizierung neuer Krankheitsgene durch Exom- und Genom-Sequenzierung, darunter TUBB4A, RAB12, GNB1, VPS13D und TAOK1. Next-Generation-Sequencing-Techniken werden derzeit auch eingesetzt, um die zugrunde liegenden genetischen Ursachen in anderen Familien sowie bei sporadischen Patienten aufzudecken. Darüber hinaus werden mehrere hundert Parkinson- und Dystonie-Patienten aus Kohortenstudien wie EPIPARK und Registern wie DYSTRACT durch Gen-Panel-Analysen auf Mutationen in bekannten Krankheitsgenen untersucht, was zur Identifizierung von Mutationsträgern führt, die eingehend klinisch charakterisiert werden.
Functional Neurogenetics of Movement Disorders (Funktionelle Neurogenetik von Bewegungsstörungen)
PD Ana Westenberger, PhD
Die Forschungsgruppe "Funktionelle Genetik von Bewegungsstörungen" konzentriert sich auf die Identifizierung und funktionelle Charakterisierung der strukturellen und epigenetischen DNA-Veränderungen, die zur Entstehung verschiedener Bewegungsstörungen führen. Um diese Ziele zu erreichen, kombinieren wir Kopplungsanalysen mit Sanger- und Next-Generation-Sequenzierung und quantitativer Echtzeit-PCR. Auf die Identifizierung der DNA-Veränderungen folgt eine Reihe von molekularbiologischen, zellbiologischen und proteinbiochemischen Assays. Dabei untersuchen wir die Konsequenzen der detektierten DNA-Veränderungen auf die transkriptionelle Regulation der Genexpression und auf die Protein-Translationslevel, die subzelluläre Lokalisation, die Stabilität und die funktionellen Interaktionen der betroffenen Proteine. Schließlich wollen wir unsere Befunde mit den beobachteten klinischen Phänotypen korrelieren und Hypothesen über den oder die Krankheitsmechanismen aufstellen.
Zusammen mit anderen Mitgliedern des ProtectMove-Konsortiums konzentrieren wir uns auf die Identifizierung von genetischen und epigenetischen Faktoren, die die Penetranz und Expressivität verschiedener neurogenetischer Störungen modifizieren.
Unsere aktuellen Projekte untersuchen die genetischen Grundlagen des X-chromosomalen Dystonie-Parkinsonismus (XDP), der primären familiären Hirnverkalkung (PFBC), der ADCY5-bezogenen Bewegungsstörung und anderer neurogenetischer Erkrankungen.
Integrative Omics in Parkinson Disease
PD Joanne Trinh, PhD
Das Hauptinteresse des Teams liegt in der Identifizierung neuer kausaler Gene, genetischer Risikofaktoren und Penetrationsmodifikatoren unter Verwendung von Familienstudien, Assoziation und Epidemiologie mit integrativen groß angelegten Omics-Ansätzen.
Nach einer ersten Exom-Sequenzierungsstudie wird die Oxford Nanopore Sequenzierungstechnologie der dritten Generation eingesetzt, um die „dunkle Materie" des menschlichen Genoms aufzuklären und neue PD-Kandidatengene bei vererbten (familiären) Formen und bei Patienten mit sporadischer PD zu identifizieren.
Unser Interesse liegt weiterhin darin, genetische Modifikatoren zu finden, die die klinische Variabilität der LRRK2-, Parkin- und PINK1-Formen von PD erklären. Wir verwenden eine Reihe von integrativen Omics-Ansätzen (Genom-/Exomsequenzierung, tiefe mitochondriale Sequenzierung, RNA-Sequenzierung und epigenetische Marker), um genetische Modifikatoren oder Krankheiten weiter aufzuklären. Die Identifizierung funktioneller pathogener Varianten kann auch Präventionsstrategien lenken und molekulare Ziele für individualisierte krankheitsmodifizierende Therapien benennen. Darüber hinaus untersuchen wir die Umwelt- und Lebensstilfaktoren, die mit genetischen Parkinsonformen in Zusammenhang stehen.
In Zusammenarbeit mit Forschern der Universität Luxemburg (Prof. Anne Grünewald, LCSB) verwenden wir Deep Sequencing und Third Generation Sequencing der mtDNA, um die mtDNA-Integrität (Varianten und Modifikationen) z. B. bei monogenem PD zu messen.
Ähnlich wie die mtDNA wird das Mikrobiom von der Mutter vererbt, entwickelt sich dann aber zu einer einzigartigen Signatur. Es besteht eine bidirektionale Kommunikation zwischen dem intestinalen Mikrobiom und den Mitochondrien über endokrine, immunologische oder humorale Wege. Die Idee, dass das Mikrobiom mit neurologischen Erkrankungen assoziiert ist, ist gut etabliert, aber wie sich das Mikrobiom entwickelt und die Progression von PD beeinflusst, ist unbekannt und kann nur in Längsschnittstudien aufgeklärt werden. Wir haben eine metagenomische und metranskriptomische Studie zur PD-Progression initiiert.
Neuropsychiatric Epidemiology (Neuropsychiatrische Epidemiologie)
Prof. Dr. med. Meike Kasten
Die Sektion Neuropsychiatrische Epidemiologie besteht seit 2010 und ist Teil der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, jedoch am Institut für Neurogenetik angesiedelt und eng mit diesem verzahnt. Im Jahr 2013 wurde über eine W2-Professur ein fester Rahmen für diese Arbeitsgruppe geschaffen.
Die Epidemiologie beschäftigt sich mit der Verteilung von Krankheiten in Populationen. Dabei zielt die Epidemiologie darauf ab, die Häufigkeit von Krankheiten zu erfassen, aber auch Faktoren, die mit einer erhöhten oder verringerten Häufigkeit assoziiert sind, mit dem letztendlichen Ziel, Krankheiten zu verhindern. In unserer interdisziplinären Arbeitsgruppe interessieren wir uns besonders für die Überlappung von Bewegungsstörungen mit psychiatrischen Erkrankungen.
Seit 2010 führen wir eine von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Kohortenstudie (2010-2013) namens EPIPARK durch, die sich mit der Epidemiologie von nicht-motorischen Symptomen (NMS) bei Morbus Parkinson beschäftigt. Im Rahmen der EPIPARK-Studie erhielten 10.000 Lübecker Einwohner im Alter von 50-79 Jahren einen per Post verschickten Screening-Fragebogen, der auch ein Screening auf Symptome der Parkinson-Krankheit beinhaltete. Etwa 60% der Fragebögen wurden ausreichend detailliert für die Auswertung beantwortet und wir wählten 1375 Personen für einen telefonischen Kontaktversuch aus und 623 Personen nahmen an weiteren persönlichen Untersuchungen teil. In dieser Studie sammeln wir umfassende klinische Daten und bauen gleichzeitig eine Biobank für zukünftige Analysen auf.
Clinical Neurogenetics and Neuroimaging (Klinische Neurogenetik und Neurobildgebung)
Prof. Dr. med. Norbert Brüggemann, MD
Die Arbeitsgruppe 'Klinische Neurogenetik und Neuroimaging' ist an der Klinik für Neurologie angesiedelt und beschäftigt sich mit diagnostischen, pathophysiologischen und therapeutischen Aspekten von Bewegungsstörungen. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf genetisch bedingten Formen der Dystonie und der Parkinson-Krankheit. Monogene Formen von Bewegungsstörungen bieten den einzigartigen Vorteil, dass Krankheitsmechanismen an einer homogeneren Gruppe von Patienten untersucht werden können. Darüber hinaus liefert die Untersuchung von nicht-manifesten Mutationsträgern Erkenntnisse über Krankheitsstadien, die dem Auftreten der motorischen Manifestationen von Bewegungsstörungen vorausgehen. Dies ist besonders relevant für die Parkinson-Krankheit, bei der die Neurodegeneration lange vor dem Auftreten der ersten motorischen Symptome einsetzt. Im Hinblick auf therapeutische Interventionen interessieren wir uns für die Wirkungsweise der Tiefenhirnstimulation.
Mitochondrial function in movement disorders (Mitochondriale Funktion bei Bewegungsstörungen)
Prof. Anne Grünewald, PhD
Das Forschungsteam "Mitochondriale Funktion bei Bewegungsstörungen" beschäftigt sich mit den molekularen und neurobiologischen Grundlagen von Bewegungsstörungen. Prof. A. Grünewald hat in Lübeck eine Brückenprofessur (Universität Luxemburg – Universität Lübeck) inne.
Das Team untersucht die Auswirkungen von endogenen Parkinson-Genmutationen auf die mitochondriale Funktion, Morphologie und Genomintegrität in menschlichen Zellmodellen. In Fibroblasten von Morbus-Parkinson-Patienten mit Mutationen in den rezessiven Genen PINK1 und Parkin haben wir unterschiedliche mitochondriale Phänotypen identifiziert, die die Bedeutung dieser Organelle für die Entstehung der Störung zeigen.
Darüber hinaus untersuchen wir die molekularen Mechanismen, die der Myoklonus-Dystonie (M-D) zugrunde liegen. Mutationen im SGCE-Gen verursachen M-D und die reduzierte Penetranz bei M-D kann teilweise durch eine mütterliche Prägung des Gens erklärt werden. Mit Fibroblasten von M-D-Patienten haben wir iPS-Zellen generiert und diese in Neuronen differenziert. In diesen Zellen untersuchen wir derzeit das DNA-Methylierungsmuster sowie die zelluläre Lokalisation und Funktion des M-D-assoziierten Proteins SGCE.
Molecular Mechanisms of Parkinson‘s Disease (Molekulare Mechanismen der Parkinson-Krankheit)
PD Aleksandar Rakovic, PhD
Der Schwerpunkt der Arbeitsgruppe "Molekulare Mechanismen der Parkinson-Krankheit" ist die Charakterisierung molekularer Signalwege, die an der Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit (PD) beteiligt sind, unter Verwendung humaner zellulärer Modelle (humane dermale Fibroblasten, Neuroblastom-Zelllinien und von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abgeleitete Neuronen). Wir untersuchen die Interaktion zwischen der mitochondrialen Kinase PINK1 (PTEN-induced putative kinase 1) und der Ubiquitin E3-Ligase Parkin und deren Rolle bei der Beseitigung von geschädigten Mitochondrien durch Autophagie (Mitophagie). Zuvor haben wir entdeckt, dass PD-verursachende Mutationen in PINK1 die Rekrutierung von Parkin zu geschädigten Mitochondrien beeinträchtigen und die Rolle von Parkin bei der Ubiquitinierung äußerer mitochondrialer Membranproteine als initialen Schritt der Mitophagie nachgewiesen. Derzeit konzentrieren wir uns darauf, die genaue Rolle des Ubiquitin-Proteasom-Systems und des lysosomalen Systems in der Mitophagie darzustellen.
Kürzlich haben wir eine Plattform für Genome Editing mit dem CRISPR/Cas9-System in verschiedenen zellulären Modellen etabliert. Hierfür verwenden wir episomale Vektoren zur Expression von Cas9-Protein und guide RNAs (gRNAs) sowie in-vitro synthetisierte "capped" Cas9 mRNA und gRNAs für einen integrationsfreien Ansatz.
Darüber hinaus haben wir in Zusammenarbeit mit Dr. Krishan Vishnolia (Institut für Integrative und Experimentelle Genomik (IIEG), Universität zu Lübeck) PINK1- und Parkin-Knockout-Zebrafisch (Danio rerio) Modelle von Parkinson mittels CRISPR/Cas9 generiert. Seit 2014 arbeiten wir eng mit Dr. Melissa Vos (Institut für Neurogenetik, Universität zu Lübeck) an PINK1- und Parkin-Knockout-Drosophila-Modellen zusammen.
Applied Stem Cell Biology (Angewandte Stammzellbiologie)
Dr. rer. nat. Philip Seibler
Um Krankheitsmechanismen erblicher neurologischer Erkrankungen in einem biologisch relevanten Zellsystem zu untersuchen, verwendet die Forschungsgruppe "Angewandte Stammzellbiologie" induzierte pluripotente Stammzellen (iPS), die durch Reprogrammierung von patientenspezifischen Hautfibroblasten erzeugt werden. Diese iPS-Zellen werden in krankheitsabhängige neuronale Subtypen differenziert. Daher beherbergt jedes der differenzierten Neuronen die gleiche krankheitsverursachende Mutation, wie sie beim Patienten vorliegt, und stellt somit ein hervorragendes Modell dar. Wir konzentrieren uns auf monogene Modelle der Bewegungsstörungen Morbus Parkinson (Parkin, PINK1, VPS35) und Dystonie (TOR1A, THAP1, SGCE), um die zelluläre Dysfunktion von mitochondrialen und endosomalen Signalwegen im erkrankten Zelltyp zu untersuchen.
Wir haben kürzlich das Stomatin-ähnliche Protein 2 (SLP-2) als einen neuen Interaktor des Parkin-Proteins identifiziert und unsere Daten legen nahe, dass eine Überexpression von SLP-2 in Abwesenheit von Parkin diesen Mangel kompensieren könnte und so die lebenswichtige mitochondriale und neuronale Funktion wiederherstellt.
Des Weiteren assoziiert VPS35 mit den exzitatorischen Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ und wir finden eine erhöhte Intensität der GluR1 AMPAR-Untereinheit-Cluster in dopaminergen Neuronen, die VPS35-Mutationen tragen. Dies deutet auf einen defekten endogenen GluR1-Umsatz hin, der chronischen pathophysiologischen Stress auf neuronale Schaltkreise erzeugen könnte, der zur Neurodegeneration beitragen kann.
Die Projekte werden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), die Europäische Union und die Hermann und Lilly Schilling Stiftung gefördert.
Wir arbeiten mit mehreren nationalen und internationalen Kollegen zusammen, darunter Prof. Matthew Farrer (University of British Columbia, Vancouver, Kanada) und Prof. Dimitri Krainc (Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, USA). Schließlich ist das Team an der europäischen Innovative Medicines Initiative (IMI) zu humanen iPS-Zellen für die zelluläre Phänotypisierung und Medikamentenentwicklung, StemBANCC, beteiligt.