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Hier wird untersucht, ob virale Infektionen Auswirkungen auf die Epigenitik und die Produktion des Ceramid-Transportproteins (CERT, COL4A3BP, STARD11) haben und wie ein möglicherweise veränderter intrazellulärer Ceramid-Transport die Prostaglandin-Synthese und damit Entzündungsprozesse in bronchialen Epithelzellen beeinflusst. Durch Next-Generation-Sequencing (NGS) (Pyrosequenzierung) ermittelte Methylierungsgrade und korrelierende mRNA- und Proteinexpression, sowie gezielte Manipulation der intrazellulären CERT-Expressionsniveaus (z.B. siRNA) soll bestimmt werden, inwieweit solche Infektionen in suszeptiblen Individuen zu Asthma führen könnten.

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BMBF im Rahmen des Deutschen Zentrums für Lungenforschung   

Asthma bronchiale ist die häufigste chronische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter. Oft beginnen die Symptome bereits bei Kleinkindern mit rezidivierende obstruktive Bronchitiden. Einige Risikofaktoren für eine spätere Asthmaentstehung sind bekannte, jedoch gibt es bislang keinen prädiktiven Parameter, um Kinder mit einer späteren Asthmaentwicklung frühzeitig identifizieren zu können.Lipoxine und Resolvine sind endogene Lipidmediatoren, die für die Resolution von Entzündungsreaktionen essentiell sind. Chronisch inflammatorische Erkrankungen sind mit einer erniedrigten Konzentration dieser Mediatoren assoziiert. In diesem Forschungsprojekt wollen wir untersuchen, ob erniedrigte Lipoxin- und Resolvin- Konzentrationen bei Kleinkindern mit rezidivierenden obstruktiven Bronchitiden mit einem erhöhten Risiko für eine Asthmaentwicklung im Schulalter assoziiert sind. Dafür bestimmen wir Lipoxine und Resolvine im peripheren Blut von Kindern der ALLIANCE Kohorte des Deutschen Zentrum für Lungenforschung. Kenntnisse aus diesem Forschungsprojekt könnten neue Möglichkeiten zur frühen Identifikation von Kleinkindern mit hohem Asthmarisiko eröffnen und Hinweise für präventive Interventionskonzepte geben und somit Grundlagen für eine personalisierte Medizin bieten.

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Juniorförderung der Universität zu Lübeck

Die extrazelluläre Matrix (EZM) besteht aus einer Vielzahl von Proteinen (z.B. Kollagen, Elastin) und bettet die Zellen der Lunge ein. Sie verleiht dem Organ Struktur, Flexibilität und trägt essentiell zur Funktion bei. Eine gesunde Lunge zeichnet sich durch eine ausgeglichene Bilanz von EZM Ab- und Aufbau aus. In Lungenerkrankungen ist diese Balance gestört, was sich durch übermässigen Gewebsaufbau (Fibrose) oder -abbau (Fibrolyse) äussern kann. Beides kann die Lungenfunktion beeinträchtigen und langfristig zu chronischen Strukturänderungen führen. Unsere Arbeitsgruppe untersucht mittels spezieller Biomarker im Serum von Patienten mit Lungenerkrankungen (z.B. Asthma, Cystische Fibrose, chronisch obstruktive Lungenkrankheit) den übermässigen Abbau verschiedenster EZM-Proteine und deren Auswirkung auf die Lungenfunktion, Immunologie der Lunge und evaluiert diese Biomarker hinsichtlich der Verwendung in der Präzisionsmedizin bei Kindern und Erwachsenen (z.B. Therpiemonitoring).

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BMBF im Rahmen des Deutschen Zentrums für Lungenforschung, Novartis

Die   DNA-Methylierung   ist   eine   epigenetische   Modifikation,   welche   die   Genexpression reguliert,   ohne   die   physikalische   Struktur   der   DNA   zu   verändern.   Verschiedene Umwelteinflüsse   verändern   diese   epigenetischen   Profile   in   Atemwegszellen,   wovon wiederum angenommen wird, dass sie Asthma fördern. Eine veränderte DNA-Methylierung kann   ein   Grund   sein,   durch   den   das   Risiko   einer   phänotypischen   Heterogenität   wie Luftstromobstruktion   und   Umgestaltung   der   Atemwege   besteht.   Asthma   ist   eine   der häufigsten   entzündlichen   Lungenerkrankungen,   mit   lebenslangen   gesundheitlichen Beeinträchtigungen. Laut der Globalen Initiative für Asthma (GINA) sind weltweit mehr als 300 Millionen Menschen von dieser Krankheit betroffen. Sie ist gekennzeichnet durch Atemwegsverengung, Umbau der Atemwege samt übermäßige Schleimproduktion, Keuchen und Atemnot. Kollagen 4 alpha 3 (COL4A3) ist ein Bestandteil der Lungenbasalmembran, von dem bekannt ist, dass der Verlust mit genereller Entzündungen und der Migration von Neutrophilen   (speziellen   Immunzellen)   bei   Asthma   verbunden   ist.   Der   grundlegende Mechanismus der COL4A3-Verringerung ist jedoch bis heute nicht gänzlich bekannt. Wir untersuchten eine epigenetische Veränderung, die die Reduktion der COL4A3-Expressionerklären   könnte.   Zusätzlich   soll   beobachtet   werden,   ob   inhalative   Kortikosteroide   die verminderte COL4A3-Expression bei Asthmatikern wiederherstellen können.

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BMBF im Rahmen des Deutschen Zentrums für Lungenforschung; Junior-Research-Cluster „Chrono-flammation“ – Circadian gating of neutrophil inflammation (Universität zu Lübeck, JC-001-2016)

Im frühen Kindesalter erhöhen schwere wiederholte virale Infektionen mit Schnupfenvieren das Risiko an Asthma zu erkranken. Die zugrundliegenden Mechanismen sind aktuell jedoch weder entschlüsselt noch verstanden.

Wir untersuchen genomweit den Einfluss der Schnupfenvirusinfektion auf den epigenetischen Genregulationsmechanismus der DNA-Methylierung im Epithel bei der Asthmaentstehung. Hierfür greifen wir bei der Analyse auf Modellzellkultursystemen und nasalen Epithelzellen der KIRA-Studienteilnehmer zurück.

Ziel dieses Projektes ist es, eben jene Gene zu identifizieren, deren epigenetische Regulation die Entwicklung von Asthma begünstigt, um frühzeitige Risiko-Prognosen zu erstellen und neue therapeutische Optionen zu eröffnen.

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BMBF im Rahmen des Deutschen Zentrums für Lungenforschung

Virale Infekte verschlimmern oftmals das bestehende Asthma Bronchiale und nicht immer sind diese Exazerbationen gut durch Medikamente kontrollierbar. Dies wird einer besonderen Leukozyten-Art zugeschrieben. Letztere patrouillieren im Blut und werden an den viralen Infektionsherd in der Lunge gerufen. Hierzu durchwandern sie das Lungengewebe und können dabei das Gewebe schädigen. Ein Bestandteil dieses Gewebes, das sogenannte Kollagen Typ IV, kann jedoch diese Leukozyten bei ihrer Wanderung stoppen.

Wir entwickeln in Kooperation mit dem Fraunhofer Institut für Marine Biotechnologie (Dr. Tim Becker, www.emb.fraunhofer.de) ein neues Analyseverfahren, welches diese Zellbewegungen in 3D visualisiert. Hierzu kommen neueste Computeralgorithmen und Mikroskopietechnik zum Einsatz.

Mit Hilfe dieser hochmodernen 3D-Verfahren möchten wir die Eigenschaften von Kollagen IV auf die Leukozyten genauer beschreiben und Anhaltspunkte für neue Therapieformen für Asthma-Exazerbationen finden.

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Einzelförderung der Sektion Medizin der Universität zu Lübeck (E42-2012); Projekt Neonatales ARDS, Prof. Dr. Martin Krause (Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces“ (DFG).

Der Entzündungsprozess in der Lunge von Patienten mit Zystischer Fibrose startet bereits im Säuglingsalter, noch vor dem Nachweis erster Atemwegsinfektionen. Dies geht bereits früh mit einem Verlust von Lungenfunktion und strukturellen Veränderungen der Lunge einher, was auch heutzutage noch der ausschlaggebende Punkt für die Mortalität des Krankheitsbildes ist. Ein besseres Verständnis der dysregulierten Inflammation kann helfen diese gezielt zu behandeln.Aus diesem Grund untersuchen wir lokale sowie systemische Entzündungsmarker in Patienten mit Zystischer Fibrose vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter. Ziel dieses Projektes ist es Biomarker zur Beschreibung von Atemwegsinflammation zu identifizieren, ihren Vorhersagewert bezüglich des weiteren klinischen Verlaufs zu evaluieren und den Einfluss verschiedener antiinflammatorischer Medikamente zu untersuchen.

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Clinician Scientist Programm der Universität zu Lübeck (CS 04-2020)