Forschungsförderung

BMBF Forschungsverbund MESINFLAME: Das lokale Bindegewebe als ein Schlüsselregulator der Krankheitsspezifität in chronisch- entzündlichen muskuloskelettalen Erkrankungen – integrative präklinische Ansätze für ein besseres Krankheitsverständnis und neue therapeutische Ansätze.

Webseite: MESINFLAME

Förderzeitraum 2020 - 2023

Projektleiter*innen: Prof. Gabriela Riemekasten (TP5, PI), Prof. Tanja Lange (TP5, Co-PI), Prof. Peter Lamprecht (TP6, PI)

Gefördert werden 3 Personalstellen (PostDoc, PhD, MTA) und Sachmittel

In dem mit ca. vier Millionen Euro vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten interdisziplinären Forschungsverbundes MESINFLAME erforscht unsere Klinik in zwei Teilprojekten zusammen mit Kooperationspartnern die Rolle des Bindegewebes (Mesenchyms) in der Genese von entzündlichen muskuloskelettalen Erkrankungen (inflammatory musculoskeletal disorders, IMDs).

In Teilprojekt 5 mit dem Titel: Auto-Antikörper und extrazelluläre Vesikel als Vermittler des Gewebs- und Organschadens bei Autoimmunerkrankungen untersucht unser Team die Rolle von extrazellulären Vesikeln und Auto-Antikörpern gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) in der Systemischen Sklerose. In diesen Autoantikörpern sowie den extrazellulären Vesikeln vermuten wir eine Vermittlerfunktion für Gewebs- und Organschäden bei Autoimmunerkrankungen.

In Teilprojekt 6 mit dem Titel Mesenchymale Stammzellen als Therapiestrategie bei ANCA-assoziierter Vaskulitis untersucht unser Team das Potenzial mesenchymaler Stammzellen (MSC) als Therapieoption bei der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, PR3 ANCA-assoziierte Vaskulitis). Der Fokus liegt dabei insbesondere auf der Erfoschung grundlegender Aspekte von MSC-induzierten Immunmodulation auf die chronische Entzündung und Fibroblasten-vermittelte Gewebezerstörung.

Förderzeitraum: 10.2021 - 09.2024

Principle Investigator: Peter Lamprecht
Young associated scientist: Anja Kerstein-Stähle
Doctoral candidate: Christoph Brieske

Break of tolerance is the fundamental step in development of autoimmune diseases. Dysregulation of cell death accompanied by excessive release of danger associated molecular patterns (DAMP) contributes to the break of tolerance. DAMP act as endogenous adjuvants perpetuating self-reactivity, chronic, non-resolving inflammation and subsequent tissue damage. In GPA, which is characterized by chronic granulomatous inflammation and systemic autoimmune vasculitis, we showed inflammation- and pathogen-driven alterations of the adaptive immune response. Moreover, we demonstrated (i) anomalous expression of the autoantigen proteinase 3 (PR3) and dysregulation of neutrophil cell death that contributes to non-resolving inflammation, and (ii) cell death-related release of two prototypic DAMP (HMGB1, IL-33) that contributed to receptor-mediated pro-inflammatory responses within the inflamed tissue in GPA. A causal link between persistent danger signaling and loss of tolerance against PR3 in GPA has to be proven yet.

Research aims of the project:
(i) Characterization of molecular patterns involved in danger signaling in GPA.
(ii) Analysis of the adjuvant function of DAMP (e.g. HMGB1) and their interaction with PR3 in the induction of inflammation and autoimmunity by in vitro and in vivo experiments.

Principle Investigator: Gabriela Riemekasten
Young associated scientist: Jens Humrich
Doctoral candidate: n.n.

Chronic T cell activation and memory differentiation contribute essentially to the perpetuation of ongoing autoimmune processes by diverse mechanisms . Apart from this, chronically activated memory T cells can shut down synthesis of IL-2 which promotes Treg defects and which in turn facilitates tolerance breakdown. However, little is known about the factors which drive memory formation and chronicity in an early stage of autoimmune disease when clinical symptoms are still unapparent. In the (NZBxNZW) F1 mouse model of lupus, signs of increased T cell activation and memory differentiation are detectable in lymphoid tissues long before the development of organ manifestations and even before the generation of autoantibodies, proposing that aberrant T cell activation is an early event in autoimmunity. In addition, Treg from these mice are in a highly activated state suggesting that active counter-regulation is already taking place at this early stage of disease

Research aims of the project:
(i) To understand the mechanisms of T cell memory differentiation and their escape from immune-regulation in early murine lupus.
(ii) To explore when and how chronically activated T cells shut down IL-2 synthesis as a major event in the breakdown of tolerance.

Webseite des GRK

Förderzeitraum: 2021-2023, DFG Sachbeihilfe

Antragsteller: Peter Lamprecht

Förderzeitraum: ab 2015, DFG Sachbeihilfe

Antragstellerin: Gabriela Riemekasten

Webseite: Precision Medicine in Chronic Inflammation

Förderzeitraum: 2019 - 2025

Beteiligung unserer Abteilung: Hanna Grasshoff, Jens Humrich, Peter Lamprecht, Tanja Lange, Gabriela Riemekasten, Anja Schumann

TI-4 untersucht die Wirkungsweise von krankheitsverursachenden Autoantikörpern um neue und individuelle Therapieziele zu ermitteln. Autoantikörper können über die Bildung von Immunkomplexen und die Aktivierung des angeborenen Immunsystems lokal zu Schäden führen. Sie können jedoch auch sogenannte G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren besetzen und diese in ihrer Wirkungsweise beeinflussen.

Beteiligung unserer Abteilung: Peter Lamprecht, Gabriela Riemekasten, Hanna Grasshoff

Chronisch entzündliche Erkrankungen führen häufig zu strukturellen Veränderungen und anhaltendem Funktionsverlust bei betroffenen Patienten. Neuartige, zielgerichtete Therapien haben die Behandlung von chronisch entzündlichen Erkrankungen erheblich verbessert. Eine vollständige Kontrolle der Krankheitsaktivität kann jedoch nur bei einem Bruchteil der Patientenpopulation erreicht werden. Ein wesentlicher Nachteil beim Einsatz zielgerichteter Therapien und Biologika ist der Mangel an vergleichenden Bewertungen der Wirksamkeit verschiedener Therapeutika sowie das Fehlen richtungsweisender objektiver Marker, die in der Lage sind, krankheitsbezogene individuelle Patientenverläufe einschließlich präziser Schätzungen der Krankheitsaktivität vorherzusagen. Im Rahmen des Projektes CD-1 wird unter Nutzung des kollaborativen Rahmens in den medizinisch akademischen Gemeinschaften der CCIMs durch Charakterisierung von Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen, die mittels verschiedener zielgerichteter Therapien behandelt werden, eine große prospektive Patientenkohorte aufgebaut. Ziel ist es, ein besseres und umfangreicheres Verständnis des Mechanismus von zielgerichteten Therapien bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Psoriasis vulgaris und Psoriasis-Arthritis zu entwickeln, einschließlich der Identifizierung neuartiger Biomarker, die als therapeutische Endpunkte verwendet werden können.

Beteiligung unserer Abteilung: Jens Humrich, Tanja Lange, Gabriela Riemekasten

In CD-5 wird mittels einer randomisierten, placebo-kontrollierten, klinischen „proof-of concept“ Studie (Phase 2a) die Sicherheit und Wirksamkeit einer niedrig-dosierten Therapie mit dem Zytokin Interleukin-2 (IL-2) bei fünf unterschiedlichen chronischen Entzündungserkrankungen aus dem Bereich der Dermatologie (Atopische Dermatitis, Pemphigus vulgaris, Schleimhaut-Pemphigoid), der Gastroenterologie (Colitis ulcerosa) und der Rheumatologie (Polymyositis/Dermatomyositis) überprüft. Die klinische Studie wird in Kooperation mit den RTFs von einem umfangreichen wissenschaftlichen Programm begleitet mit dem Ziel, neue Einblicke in die Pathomechanismen dieser Erkrankungen sowie die Wirkungsweise einer niedrig-dosierten IL-2 Therapie zu erlangen.

Funding peroid: 05.2021 - 12.2021

Press release PMI: > precisionmedicine

Principle Applicant: Anja Schumann, Co-applicants: Hanna Graßhoff, Anja Kerstein-Stähle

The role of functional autoantibodies against G protein-coupled receptors (GPCR) in chronic inflammatory autoimmune diseases are a subject of current research. However, methods for purification of these antibodies are limited and difficult to achieve which also hampers their characterization. In particular, the challenge lies in the fact that these approaches require integral membrane proteins such as GPCR in soluble and correctly folded structure. Here we provide a novel technique, which is based on the generation of lipid nanoparticles expressing human GPCR in a soluble state that still resembles their cellular membrane architecture. This system will be used to purify functional anti-GPCR antibodies from serum of patients and healthy donors. In addition, a second assay that is based upon plate-bound GPCR-enriched membrane extracts will be tested to generate enriched and/or purified anti-GPCR antibodies as well. Thereafter, the purified anti-GPCR antibodies will be characterized together with selected ligands in terms of binding affinities using microscale thermophoresis as well as with regard to functions involving GPCR activation and signaling to study antibody-GPCR interaction and function in health and disease.

Webseite: FAIRVASC

Förderzeitraum: ab 2020

Antragsteller: Prof. Peter Lamprecht, gefördert wird eine Clinician Scientist Personalstelle

FAIRVASC ist ein Forschungsprojekt der Europäischen Vaskulitis-Studiengruppe (EUVAS) mit dem Ziel, ein europaweites Vaskulitis-Register zu implementieren. Der so entstehenden europäische Datensatz soll analysiert werden, um Biomarker (genetische Marker, physische Merkmale usw.) zu identifizieren, die vorhersagen, wie sich die Krankheit eines Patienten entwickeln wird und welches die größten Gesundheitsrisiken sind. Auf Basis diese Marker können zukünftig neue Tests entwickelt werden, die Ärzten helfen, die besten Behandlungsmöglichkeiten für den einzelnen Patienten zu wählen.

Forschungsinitiative der Universitäten Kiel und Lübeck zur Sammlung grundlagenwissenschaftlicher Vorhaben und klinisch-experimenteller Studien zu SARS-Cov2 und COVID-19 in Schleswig-Holstein.

Förderzeitraum: ab 2020

Projekt 1: Psychosoziale Folgen der Covid-19 Pandemie und ihre Auswirkungen auf den Infektionsverlauf und die SARS-CoV2 spezifische Immunität

Projektautorin: Prof. Tanja Lange

Projekt 2: Antikörper gegen AT1R und verwandte Antigene als Biomarker und kausaler Treiber für das akute Atemnotsyndrom bei COVID-19 Infektion

Projektautorin: Prof. Gabriela Riemekasten