AG Prasuhn
Neurodegenerative Erkrankungen gehören zu den größten medizinischen Herausforderungen der kommenden Jahrzehnte. Sie verlaufen komplex und interindividuell sehr unterschiedlich. Die klinische Diagnostik stützt sich weitgehend auf phänotypische Merkmale wie Motorik, Kognition oder Verhalten, die meist erst spät im Krankheitsprozess auftreten, während zugrunde liegende pathobiologische Mechanismen schon lange vorher aktiv sind. Die Folge ist eine deutliche Diskrepanz zwischen klinisch sichtbaren Symptomen und den eigentlichen pathophysiologischen Veränderungen im Gehirn. Diese Lücke erschwert eine frühzeitige Diagnosestellung. Sie limitiert die Aussagekraft aktueller Verlaufsparameter und behindert vor allem ein präzises Therapiemonitoring in klinischen Studien und in der personalisierten Behandlung. Viele krankheitsspezifische Prozesse wie Proteinfehlfaltung, lysosomale Dysfunktion, mitochondriale Störungen, Neuroinflammation oder Veränderungen des Eisenstoffwechsels bleiben bildgebend weitgehend unsichtbar. Entsprechend fehlt es an Biomarkern, die eine biologische Stratifizierung ermöglichen und die Wirksamkeit von Interventionen tatsächlich an den relevanten Zielmechanismen messen können.
Unsere Arbeitsgruppe entwickelt bildgebende Lösungen, die diese Lücke schließen sollen. Unser Ansatz basiert auf dem Konzept einer multiskaligen, biologisch verankerten Neurobildgebung, die molekulare, zelluläre und systemische Prozesse integriert. Der methodische Schwerpunkt liegt auf fortgeschrittenen MRT basierten Verfahren, die wir systematisch in silico, in vitro und in vivo erforschen und zu translationalen Anwendungen weiterentwickeln. Ziel ist es, krankheitsspezifische Veränderungen nicht nur strukturell abzubilden, sondern deren biologische Bedeutung sichtbar zu machen. In-silico Modelle bilden die Grundlage für viele unserer Entwicklungen. Sie reichen von biophysikalischen Simulationen der Signalentstehung bis zu mechanistischen Krankheitsmodellen, die beschreiben, wie pathologische Proteine oder gestörte Stoffwechselwege sich im Gehirn ausbreiten und messbare MRT Signaturen verursachen. Diese Modelle erlauben es, Hypothesen präzise zu formulieren und neue Bildgebungssequenzen bereits vor experimenteller Umsetzung hinsichtlich Sensitivität und Spezifität zu bewerten. In-vitro validieren wir diese Konzepte an zellulären und organoiden Systemen, die pathophysiologisch relevante Eigenschaften neurodegenerativer Erkrankungen abbilden. Dazu zählen iPSC abgeleitete dopaminerge Neuronen, zerebrale Organoide und mikrofluidische Systeme, in denen wir Proteinaggregation, lysosomale Funktion oder mitochondriale Aktivität modellieren und gezielt manipulieren. Die Kombination aus kontrollierten biologischen Bedingungen und MRT kompatiblen Messprotokollen ermöglicht eine systematische Überprüfung, ob bildgebungsbasierte Marker tatsächlich die intendierten molekularen Vorgänge widerspiegeln. In-vivo übertragen wir diese Konzepte in präklinische Modelle und schließlich in die Humananwendung. Hier liegt ein zentraler Fokus auf innovativen MRT Verfahren wie molekülspezifischer Sättigungstransferkontrast-MRT und Magnetresonanzspektroskopie-Bildgebung. Unsere Studien integrieren diese Verfahren häufig mit klinischen Merkmalen, digitalen Biomarkern, Liquorparametern und multimodalen Datensätzen, um biologische Signalquellen präzise zu charakterisieren und ihre Relevanz für die Krankheitsprogression oder eine therapeutische Intervention zu prüfen.
Die langfristige Vision unserer Arbeitsgruppe ist eine klinisch nutzbare, biologisch sensitive Neurobildgebung, die Diagnostik, Stratifizierung und Therapiesteuerung neurodegenerativer Erkrankungen grundlegend verändert. Durch die Verbindung von Modellierung, Laborbiologie und Humanforschung entwickeln wir Werkzeuge, die pathophysiologische Prozesse sichtbar machen und so die Basis für eine individualisierte neurologische Versorgung schaffen sollen.
Beispielhafte Darstellung biologischer Kernkonzepte (in diesem Fall der Glutamatexzitotoxizität) und des 13C-MRSI-Workflows. A. Ein Überschuss an Glutamat im synaptischen Spalt führt zu einer Überstimulation von NMDARs, was einen intrazellulären Kalziumanstieg hervorruft und anschließend zum neuronalen Zelltod führt. Gleichzeitig nehmen Astrozyten einen Teil des Glutamats aus dem synaptischen Spalt auf und wandeln es in Glutamin um, das anschließend zu Neuronen transportiert werden kann, wo es als Ausgangssubstrat für die Glutamatsynthese dient. B. Darstellung des 13C-MRSI-Workflows, beginnend mit der oralen Gabe eines bestimmten (nicht-radioaktiven) Tracers zur Erhöhung der 13C-Anreicherung im Gehirn, gefolgt von einer etwa 1.5 stündigen MRSI-Akquisition und der quantitativen Auswertung zur Bestimmung metabolischer Veränderungen. C. Oral aufgenommenes 2-13C-Pyruvat passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke, durchläuft den normalen Stoffwechsel und führt zur Einbindung des 13C Labels, dargestellt als blauer Kreis, in nachgeschaltete Metabolite wie Glutamat und Glutamin. BBB, blood brain barrier. 13C-MRSI, 13C-Magnetresonanzspektroskopie-Bildgebung. NMDARs, N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren.
Beispielhafte 13C-NMR, 1H-MRSI und GluCEST Messungen in vitro und in vivo. In Bildabschnitt A.I sieht man ein 1H Spektrum einer gesunden erwachsenen Person, das die Quantifizierung des Glutamin/Glutamat-Gehaltes in vivo demonstriert. In Bildabschnitt A.II ist eine glutamatsensitive Sättigunsgtransferkontrast-Aufnahme (GluCEST) dargestellt, die an einem 3T Siemens MAGNETOM Skyra MRT Scanner bei einer gesunden erwachsenen Person, durchgeführt wurde. In Bildabschnitt A.III sieht man die hierzu passenden Spektren (im Kontext des Sättigungstransferkontrastes, so genannte Z-Spektren). In Bildabschnitt B.I präsentieren wir die Verstoffwechselung von Glukose zu Laktat, die mithilfe thermischer NMR Messungen an humanen Mittelhirnorganoiden (hMLOs), basierend auf induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) bestimmt wurden. Bildabschnitt B.II zeigt konfokale mikroskopische Aufnahmen der hMLOs, die den Wachstumsprozess darstellen. Bildabschnitt B.III zeigt ein Spektrum von 1-13C-Glukose, welche wir als nicht-radioaktiven Tracer bei metabolischen MRSI-Messungen nutzen können. 1H-MRSI, Protonen-Magnetresonanzspektroskopie-Bildgebung. 13C-NMR, 13-Kohlenstoff Nuclear Magnetic Resonance. GC, gene corrected. GluCEST, Glutamat-gewichteter Sättigungstransferkontrast. MRT, Magnetresonanzspektroskopie.